Teoría de Stephenson

De acuerdo a sus experiencias, y en concordancia con las recientemente mencionadas, en 1956, Stephenson introduce un nuevo modelo de teoría de interacción fármaco-receptor. De acuerdo a esta:

1. La relación entre la fracción de receptores ocupados por un agonista y el efecto inducido, es una función desconocida y no necesariamente lineal.

2. El efecto máximo de un sistema receptor-efector, puede ser producido por un agonista ocupando sólo una fracción de la cantidad total de receptores presentes.

3. Los diferentes fármacos tienen diferentes capacidades para iniciar una respuesta y por tanto necesitan ocupar diferentes proporciones de receptores para producir una respuesta de igual magnitud. Esta última propiedad está determinada por la eficacia (e) del fármaco. Este término al igual que la eficacia intrínseca de Ariëns se refiere a la habilidad del fármaco de iniciar una respuesta después de unirse al receptor, sin embargo no son sinónimos. Teóricamente es posible que dos agonistas totales posean iguales actividades intrínsecas y diferentes eficacias, dependiendo de la cantidad de receptores de reserva de cada uno de ellos en el órgano en estudio.

Denominó como agonistas totales a aquellos fármacos que debido a su alta eficacia producen la respuesta máxima del sistema receptor-efector y que pueden tener receptores de reserva y, como agonistas parciales , a aquellos que en virtud de su baja eficacia producen una respuesta máxima inferior a la posible de obtener en el sistema receptor-efector y para ello necesitan, obligatoriamente, ocupar la totalidad de los receptores presentes.

Stephenson propuso que como consecuencia de la interacción de fármaco con el receptor, se induce un estímulo (S) el que finalmente generará la respuesta biológica, de modo que:

 y

Siendo "f" es una función desconocida que relaciona efecto con estímulo.

Postuló que existe una relación lineal entre estímulo, eficacia (e) y fracción de receptores ocupados, de modo que:

de acuerdo a las ecuaciones anteriores:

 Un resumen de la interpretación gráfica de la teoría de Stephenson se muestra en el gráfico siguiente:

Una de las grandes difrenecias entre las teorías de Clark y Ariëns, frente a la de Stephenson, es que las dos primeras suponen una relación lineal entre la fracción de receptores ocupados y el efecto mientras que la de Stephenson no es lineal y generalmente puede ser representada por una hipérbola.

Observe en el gráfico superior que, de acuerdo a Clark o Ariëns, la DE50 necesita ocupar el 50% de los receptores (lo que equivale a la Ka), mientras que según la teoría de Stephenson, la DE50 ocupa una cantidad de receptores bastante inferior, aproximadamente un 10%, en este ejemplo en particular. Esto último ratifica, tal como se mencionó antes, que el valor de la  DE50 no es una buena aproximación para el valor de la Ka.   

En las figuras inferiores, del tipo respuesta vs estímulo, se muestran dos situaciones diferentes. En el gráfico de la izquierda se observa, en rojo, el área que ocupa un fármaco con alta eficacia (e) que interactúa en un sistema receptor efector cualquiera. Debido a su elevada eficacia produce un estímulo máximo elevado, estímulo que es capaz de generar la respuesta máxima (100%) de este sistema, siendo por tanto  este agente un agonista total.

En el gráfico de la derecha, por el contrario, otro fármaco con baja eficacia (e), al ocupar todos los receptores presentes, produce un estímulo máximo de baja magnitud, siendo este estímulo, incapaz de generar la máxima respuesta del sistema receptor-efector, comportándose el fármaco como un agonista parcial.

Note que

Las curvas dosis respuesta (CDR), en cuanto a sus máximos, serían, de acuerdo a sus relaciones estímulo vs respuesta, del tipo que se nuestran a continuación:

La CDR de la izquierda se corresponde con lo observado en el gráfico de la izquierda de la relación estímulo/respuesta, mientra que la CDR de la derecha se corresponde con el gráfico de la derecha de la relación estímulo/respuesta.

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