Stephenson....

Furchgott en 1966 argumentó que la eficacia, tal cual fue definida por Stephenson, no era un parámetro dependiente exclusivamente del fármaco, puesto que variaba según el tejido en el cual estuviera interactuando el mismo par fármaco-receptor, debido a la diferente cantidad de receptores existentes en estos tejidos. Para subsanarlo, introdujo el término eficacia intrínseca (e), tal que :

La eficacia intrínseca ahora es un parámetro que describe la actividad estimulante de un agonista cuando interactúa con un receptor, no varía entre los tejidos en contraste a la eficacia de Stephenson que adquiere diferentes valores de acuerdo al número de receptores del tejido. Así, la eficacia intrínseca es una propiedad de la molécula del fármaco y describe su habilidad de producir un estímulo cuando interactúa con un determinado receptor. Una nueva relación puede ser derivada:

En esta ecuación podemos observar :

Factores dependientes del tejido:

a) “f ”, o función que relaciona el estímulo con la respuesta, conocida como  función de acoplamiento.

b) concentración de receptores totales [Rt]

Factores dependientes del fármaco:

a) Ka , la constante de disociación del complejo fármaco-receptor

b) e , la eficacia intrínseca

Los factores dependientes del tejido hacen que un fármaco se comporte cuantitativamente diferente en distintos tejidos. Así es posible que en un sistema receptor-efector un agente sea un agonista total,  y en otro sea parcial, debido a una diferencia de Rt o eficiencia de la función de acoplamiento entre ambos tejidos. Los factores dependientes del fármaco sólo varían si varía el tipo  de fármaco  o si varía el receptor con que intractúa este agente.

En el gráfico anterior se muestran funciones de acoplamientos de dos tejidos en los cuales un fármaco puede producir un efecto interactuando con el mismo tipo de receptores. Observe que una misma magnitud de estímulo produce un efecto mayor en el Tejido "A" que en el Tejido "B" (línea roja), e incluso puede ser agonista total en "A" y parcial en "B" (línea azul), suponiendo que en esta última situación el fármaco está generando el máximo estímulo en ambos tejidos. Es obvio que en este ejemplo la función de acoplamiento en el tejido "A" es más eficiente que en el tejido "B", pues un mismo estímulo genera mayor respuesta en  "A" que en "B"

En el gráfico anterior se muestra la influencia de la densidad de receptores (Rt) sobre la magnitud del estímulo y la magnitud de la respuesta inducida, para un fármaco que interactúa en el mismo sistema receptor-efector. Si suponemos que la cantidad original de receptores presentes en el tejido es R1 y ocurre una "up regulation" aumentado la cantidad de receptores  a R2, entonces aumentará la magnidud del estímulo máximo, de S1 a S2,  producido por el fármaco, y consecuentemente aumentará también la respuesta máxima generada, que en este caso se ejemplariza mostrando que un fármaco puede comportarse como agonista parcial (con S1), pero si aumenta suficientemente la cantidad de receptores totales, aumentará la magnitud del estímulo máximo (S2), y puede ahora ser un agonista total. Lo inverso tambien, se cumple, en el caso que se produzca una "down regulation" de R2 a R1, siendo originalmente el fármaco un agonista total (con R2) y , por la disminución de receptores a R1, ser ahora un agonista parcial.

Hay que recordar que el estímulo que genera un fármaco  depende de la eficacia intrínseca  del fármaco (e), de la cantidad de receptores totales (Rt) presentes en el tejido y de la fracción de receptores ocupados (ya) por la dosis administrada. El estímulo máximo que genera el fármaco en particular, se obtendrá cuando se ocupen todos los receptores, cuando ya=1. Este estímulo máximo generará una respuesta máxima cuya magnitud dependerá de la función de acoplamiento, como se vió anteriormente y se observa en el gráfico superior. Es posible que el fármaco no necesite generar el estímulo máximo para producir el 100% de respuesta, en otras palabras que ocupando sólo una fracción del "pool" de receptores presentes se obtenga, con este estímulo  (S1), la respuesta máxima del sistema receptor-efector. Si el estímulo máximo que puede generar el fármaco ( con ya=1),  es superior a S1, por ejemplo SM en la figura anterior, existirá una "reserva de estímulo" (SM-S1) que determina la cantidad de receptores que el fármaco no necesita ocupar para producir el efecto máximo; estos receptores que "no necesita ocupar" son los receptores de reserva.   (anterior)