En
los años 1955, Furchgott, y 1956, Nickerson, en forma
simultánea e independiente, demostraron que en algunos
tejidos, un bloqueo irreversible de una fracción del
"pool" total de receptores presentes, podría
producir un desplazamiento paralelo y hacia la derecha
de la curva dosis-respuesta de un agonista, que interactuase
con estos receptores, antes que se observase una depresión
del efecto máximo. Esto sugiere, que al menos en algunos
tejidos, es necesario inactivar un elevado porcentaje
de los receptores presentes antes que ocurra una disminución
de la respuesta máxima. Estos hallazgos se contradicen
con los postulados de las teorías anteriores, que según
ellas el efecto máximo sólo era obtenido ocupando el
100% de los receptores presentes en el tejido en estudio.
Debido a esto, Nickerson propuso en 1956, que en algunos
tejidos existe un exceso de receptores, los cuales no
necesitan ser activados para generar la respuesta máxima
del sistema. Este excedente de receptores se les llamó
receptores de reserva.
Queda
claro, entonces, que la respuesta máxima puede ser producida
por algunos agonistas con concentraciones bastante inferiores
a aquellas necesarias para saturar la población de receptores.
Es necesario enfatizar, que estos receptores de reserva
no corresponden a un "pool" diferente, sino
que como se mencionó, corresponden a un excedente de
los receptores presentes, todos ellos con las mismas
características cinéticas y farmacológicas
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Curvas
dosis-respuesta teóricas de un agonista
con receptores de reserva, antes (curva
C, control) y después de un bloqueo progresivo
e irreversible de los receptores con los
que el agente interactúa. B’ representa
la dosis del antagonista. La disminución
de los receptores viables desplaza la curva
hacia la derecha, y el máximo cae cuando
estos receptores son insuficientes para
generar la respuesta máxima del sistema
receptor-efector
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Este
concepto de receptores de reserva implica que pueden
existir más receptores que el mínimo necesario para
generar la máxima respuesta en un sistema receptor-efector
y que por lo tanto no es necesario ocupara el 100% de
ellos para inducir el máximo efecto, tal cual había
sido postulado por Clark y Ariëns. Es así como en algunos
tejidos, es posible inactivar irreversiblemente una
elevada fracción de la población total de receptores
presentes y aún, bajo estas condiciones, obtener la
máxima respuesta. Sólo, cuando el total de receptores
viables es inferior al mínimo necesario para inducir
la máxima respuesta, ésta se deprime en su magnitud.
Por tanto, una máxima ocupación no es el factor limitante
que determina la máxima respuesta de un agonista,
así como tampoco existe necesariamente una relación
lineal entre la fracción de receptores ocupados y el
efecto.
Como
corolario de lo anterior, la DE50 no es una buena aproximación
del valor de la Ka, ya que la primera no es necesariamente
la concentración de fármaco que ocupa el 50% de los
receptores totales, como lo es la Ka. Debido a esto,
la constante de afinidad de un agonista por sus receptores
no puede ser calculada directamente de su curva dosis-respuesta.
De hecho, diferencia de hasta 100 veces se han observado
entre ambos valores; por ejemplo, en arteria de conejo
Besse & Furchgott en 1976, observaron que el valor
de la DE50 fue de 22 nM mientras que el de la Ka de
339 nM, para los efectos contáctiles de la noradrenalina
interactuando con a-adrenoceptores.
Sus cálculos demostraron que sólo se necesitaba ocupar
el 6% de los receptores presentes, en esta preparación,
para obtener el 50% del efecto máximo, una concentración
de agonista bastante menor a aquella necesaria para
ocupar el 50% de los receptores totales (valor de Ka).
(siguiente)
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