CASO CLINICO 1

Mujer   de 60 años con historia de diabetes mellitus tipo 2 insulinorequirente.

Hospitalizada por historia de dos meses de evolución de dolor abdominal, principalmente en fosa ilíaca derecha, vómitos, ictericia, coluria y baja de peso.

Al examen de ingreso:  Regular estado general, ictericia y adenopatía inguinal derecha.

Entre los exámenes  destaca un hemograma sin anemia, con trombopenia e hiperleucocitosis 64 000/mm3 con un elevado porcentaje de células de núcleo clivado y cromatina cerebroidea. Además hipercalcemia, LDH elevada  e hiperbilirrubinemia (Tabla I).

TABLA I
EXAMENES DE LABORATORIO CASO CLINICO Nº 1

Ecografía abdominal: dilatación de vía biliar extrahepática, esplenomegalia leve de 13 cm, adenopatía pericoledociana y colelitiasis.

Se le indica hidratación, diuréticos y bifosfonatos con corrección de la hipercalcemia.

Biopsia de ganglio inguinal: Linfoma maligno difuso de células T de células pequeñas clivadas, grupo E de la Working Formulation, de malignidad intermedia. Anticuerpos monoclonales PAN T CD 43 + en 93%, PAN B CD20 + en 5%, kappa y lambda (-).

Citometría de flujo de sangre periférica: CD 3, CD4 ,CD5 (+) >95% de las células, HLA-Dr (+)58%, lo que es concordante con proceso linfoproliferativo crónico de tipo T.

Exámen serológico de HTLV-1: positivo.

TAC de abdomen y pelvis: Adenopatías retroperitoneales y pericoledociana, colelitiasis.

Con diagnóstico de leucemia-linfoma T del adulto se inicia quimioterapia esquema CHOP, regularmente tolerada, efectuando dos ciclos.

Reingresa 28 días después de la segunda quimioterapia por urgencia, grave, con compromiso del estado general, confusión, fiebre, ictericia, náuseas y vómitos. Evoluciona mal, con fiebre, hiperleucocitosis con predominio de células inmaduras clivadas, anemia, hipercalcemia de 17 mg/dl, LDH 1429, hiperbilirrubinemia a expensas de la directa. Ecotomografía abdominal muestra dilatación de colédoco por adenopatía. Es tratada en forma empírica con antibióticos de amplio espectro, diuréticos y medidas generales. Pese a ello, su estado empeora y fallece en falla multiorgánica 12 días después de su último ingreso. No se realiza necropsia.

CASO CLINICO 2

Mujer de 56 años, soltera y virgen que consulta por dolor abdominal, ictericia y coluria asociado a molestias digestivas altas y compromiso del estado general con diaforesis nocturna. Además nota nódulos cervicales de 4 meses de evolución, progresivos , no dolorosos.

Al ingreso se constata paciente en regular estado general, ictérica, con adenopatías cervicales, axilares e inguinales múltiples de  consistencia elástica e indoloras de hasta 3 cm. Abdomen globuloso con ascitis, sin masas ni visceromegalia.

Entre los exámenes de ingreso tiene hemograma con anemia leve, sin trombopenia y leucocitosis. No se informa células patológicas por tratarse de hemograma automatizado, sin frotis. Además hay hipercalcemia, LDH elevada e hiperuricemia. (Tabla II)

TABLA II
EXAMENES DE LABORATORIO CASO CLINICO Nº 2

Ecotomografía del abdomen: Hepatoes-plenomegalia (bazo 14 cm), Linfonodo de la convexidad pancreática, sin ascitis.

Se maneja hipercalcemia  con diuréticos, hidratación, corticoides, calcitonina nasal, bifosfonato EV e incluso diálisis en una oportunidad.

Biopsia ganglio: Linfoma maligno difuso No Hodgkin de células grandes con y sin núcleo hendido de grado intermedio, grupo G de la Working Formulation. CD 45 Ro + en 80% de las células (marcador T). Kappa, lambda y panB (-).

Biopsia medular: Infiltración medular por Linfoma No Hodgkin grupo G de la WF.

Citometría de flujo sangre periférica: CD3 (+) en 89%; CD 4 (+)  en 93%.

HLA-Dr (-) CD 8 (-). Marcadores de línea B (-).NK (-). Exámen concordante con proceso linfoproliferativo crónico.

Electroforesis de proteínas e inmunoglobulinas: Normales

Paratohormona: Valor normal

Beta 2 microglobulina: : 7,86 mg%

Serología para HTLV-1 : positivo

TAC de abdomen y pelvis: Hepatoesplenomegalia de gran volumen. Ascitis. Adenopatías inguinales bilaterales.

TAC de tórax: Adenopatías  supraclaviculares, axilares y mediastínicas sugerentes de linfoma.

Radiografías óseas de columna, pelvis y huesos largos: sin lesiones

Con diagnóstico de leucemia-linfoma T del adulto, inicia quimioterapia con esquema CHOP, bien tolerado, siendo dada de alta en buenas condiciones citándose para segundo ciclo en tres semanas.

DISCUSION

La leucemia Linfoma T es una linfoproliferación de linfocitos T CD4  asociada  etiológicamente a infección por  el retrovirus HTLV-1 y se le considera un clásico ejemplo de carcinogénesis viral.

Fue descrita por Takatsuki por primera vez en 1977, y es endémica en la isla japonesa de Kyushi , en Africa Central y en la zona del Caribe.(1)

La infección por HTLV-1 puede causar en el ser humano cinco tipos de enfermedad:(2)

a) Mielopatía por HTLV-1 o paraparesia espástica tropical.

b) Uveitis por HTLV-1

c) Artropatía subaguda

d) Alveolitis linfocitaria

e) Leucemia linfoma T del adulto (LLTA)

La patogenia de la LLTA no esta  aclarada pero se sabe que el provirus    HTLV-1 se inserta en el DNA de un linfocito T CD4. Se describen  4 formas de presentación:(2)

1) Forma latente o “smoldering”: Existen  5% o más de linfocitos T anormales  en sangre periférica, sin linfocitosis, sin hipercalcemia, LDH hasta 1,5 veces lo normal, sin adenomegalias, sin hepatoesplenomegalia, compromiso SNC, óseo, gastrointestinal, sin ascitis y sin derrame pleural. Puede haber lesiones pulmonares y cutáneas.

2) Crónica: Linfocitosis absoluta >4000/mm3 con más de 3500 linfocitos T/mm3, LDH 2 veces el normal, sin hipercalcemia, sin compromiso de SNC, óseo  o gastrointestinal, ni ascitis ni derramen pleural. Linfadenopatía, compromiso de hígado, bazo, piel o pulmón puede estar presente y se ven más de 5% de linfocitos T anormales en sangre periférica en la mayoría de los pacientes.

3)Linfoma, sin leucemia: Menos de 1% linfocitos T anormales, adenopatía histológicamente comprobada con o sin compromiso extranodal.

4) Forma aguda: Resto de pacientes que usualmente tienen manifestaciones leucémicas y tumorales y no se pueden clasificar bajo ninguno de los otros tipos.

Ambas pacientes presentadas cumplen con los criterios de la forma aguda (grupo 4) ya que debutaron con un cuadro leucémico con células que morfológicamente orientaron la sospecha diagnóstica. El inmunofenotipo de estas células muestra un pattern  concordante con lo observado en la literartura respecto de este exámen en LLTA. 3,4     Al mismo tiempo se pudo comprobar compromiso nodal con histología que informó linfoma difuso de células pequeñas hendidas en un caso y difuso de células grandes y pequeñas de núcleo hendido y no hendido en el segundo caso. La LDH se observó elevada en ambos casos y es un factor de mal pronóstico. La hiperbilirrubinemia de ambas pacientes se puede explicar por obstrucción de la via biliar por adenopatías, aunque no se puede descartar infiltración linfomatosa del hígado. La hipercalcemia es un hecho casi constante en la forma aguda  y se debe a elevación de IL-6 y  proteína relacionada a paratohormona (PTH rp).5 Esta hipercalcemia fue de difícil manejo en el segundo caso requiriendo diálisis y ambas enfermas recibieron bifosfonatos, corticoides, hidratación y diuréticos de asa. Muchas veces esta hipercalcemia se asocia a lesiones óseas de tipo lítico, lo que se buscó en el segundo caso no evidenciándose. Las fosfatasas alcalinas elevadas son atribuibles al compromiso hepático y a la resorción ósea.

La sobrevida desde el inicio de los síntomas en la primera  enferma fue de aproximadamente 5 meses y no se comprobó ninguna respuesta favorable con 2 ciclos de quimioterapia standard para linfomas.  Según un estudio Japonés sobre 818 pacientes, la sobrevida media de pacientes de la forma aguda fue de 6,2 meses. (2)

En Chile, el primer caso de LLT del adulto se documentó en 1985, pero sin confirmación virológica.(6)

En 1999  aparece publicada la experiencia colectiva del Hospital del Salvador y van Buren en 26 pacientes, 13 hombres y 13 mujeres.(4) De ellos  12 presentaron la forma aguda, 4  la forma crónica, 6 como linfoma y 4  la forma latente. La edad promedio en ese grupo de pacientes fue 50 años, menor que lo reportado en Japón donde la edad promedio bordea los 60 años(3)

Las vías de transmisión del HTLV-I,  son cuatro :(7)

a) de madre a hijo a través de células infectadas en la leche materna, la que se considera la principal ruta de infección en la áreas endémicas y que presenta el más alto riesgo de desarrollo de LLTA;

b) sexual (principalmente a través de células del semen infectadas)

c) por transfusión

d) intrauterina

En el primer caso es probable que la infección haya ocurrido por vía sexual, ya que no había antecedentes de transfusión y la edad de la paciente hace muy improbable la vía vertical de madre a hijo, pero sí estaba  el antecedente epidemiológico de que el esposo de la paciente era marino mercante por 20 años.  No se pudo comprobar la infección retroviral de ningún miembro de la familia,  ya que no se efectuó examen de HTLV-1 en ellos. El origen de la infección por HTLV-1 en el segundo caso no se puede establecer, ya que la paciente es virgen, no ha viajado al extranjero y no ha sido transfundida aunque se desconoce este antecedente en familiares cercanos.

La incidencia de infección por HTLV-1 en los bancos de sangre  de las áreas endémicas en Japón es de 5,5% -15% en mayores de 40 años y la incidencia de LLTA entre los portadores se ha reportado en 2,2/1000 en hombres y 0,8/1000 en mujeres.(7)  Es muy frecuente la infección en familiares directos de los pacientes, la que oscila entre 17 y 68%(3,7) Habitualmente el tiempo que transcurre entre la infección viral y la aparición de LLTA es de varios años.7,8. El desarrollo de una LLTA post transfusional es un hecho excepcional a diferencia de la paraparesia, en la que alrededor de un tercio de los pacientes tiene el antecedente de una transfusión. La explicación para este hecho radica en el hecho que el periodo de latencia entre la infección y el desarrollo de la neoplasia es muy prolongado, a diferencia de la aparición de paraparesia espástica tropical, que ocurre en promedio tres años después de la infección por HTLV-1.(8)    

Los tratamientos utilizados están basados en: combinación de fármacos citotóxicos, inmunoterapia dirigida contra la interleukina 2 (IL-2) y la combinación de azidotimidina (AZT) e interferon alfa.(9) Generalmente se obtiene una respuesta inicial, sin embargo las recidivas son muy frecuentes. La poliquimioterapia convencional es el tratamiento de elección para las formas aguda y linfomatosa de ATL y fue lo que se usó en ambos casos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes recae a corto plazo, con una sobrevida inferior al 5% a los 4 años, en Japón como en otros lugares del mundo. Incluso se describe efectuar transplante alogeneico de médula ósea en un intento por mejorar la sobrevida.(10)

Estos pacientes expresan altas concentraciones de IL-2 en el suero, así como en las células T malignas, a diferencia de las células T normales que no la expresan. Por este motivo se han intentado diversas estrategias, utilizando anticuerpos monoclonales anti-T,  conjugados o no conjugados, dirigidos a eliminar las células T activadas anormalmente o las células leucémicas que expresan IL-2. Estos tratamientos parecen prometedores.(11) Por otra parte están en curso esquemas que combinan AZT e interferon, con resultados esperanzadores, aunque no confirmados a largo plazo.(12, 13) Esta forma de tratamiento es más efectiva en la variedad aguda de LLTA; sin embargo es de escasa eficacia en el tipo linfomatoso. En las variedades crónica y smoldering, puede reducir la inmunodepresión y prevenir la progresión hacia formas más agresivas de ATL.

En resumen, se presenta los dos primeros casos documentados de LLTA en Concepción,  haciendo especial énfasis en  que se trata de una neoplasia linfoide etiológicamente asociada al virus HTLV-1, que debe sospecharse frente a un paciente con o sin antecedente epidemiológico de permanencia o contacto con personas de áreas endémicas y que tenga un cuadro hematológico caracterizado por leucocitosis con presencia de linfocitos de nucleo clivado y  cromatina cerebroidea, adenopatías, hepatoesple-nomegalia, compromiso cutáneo e hipercalcemia. 

REFERENCIAS

1.-   Uchiyama T, Yodoi J, Sagawa K, Takatsuki K, Uchino H. Adult T-cell leukemia: clinical and hematologic features of 16 cases. Blood 1977; 50: 481-92.

2.-    SHIMOYANA M AND MEMBERS OF THE LYMPHOMA STUDY GROUP (1984-87). Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. Br J Haematol 1991; 79: 428-37.

3.-    TATSUKI: Adult T cell leukemia  Intern Med. 1995 Oct; 34(10): 947-52.

4.-   Cabrera ME, Labra S, Meneses P; Leucemia Linfoma T del Adulto en Chile.Estudio clínico, patológico y molecular en 26 pacientes. Rev Médica de Chile 1999; 127: 8.

5.-   Johnston SR, Hammond PJ. Elevated serum parathyroid hormone related protein and 1,25-dihydroxycholecalciferol in hypercalcaemia associated with adult T-cell leukaemia-lymphoma. Postgrad Med J. 1992 Sep; 68(803): 753-5.     

6.-   Pereira J, Lira P, Grebe G, Roa I. Leucemia/linfoma del adulto. Rev Méd Chile 1985; 113: 41-4.

8.-   Wilks RJ, La Grenade L, Hanchard B, Campbell M, Murphy J, Cranston B eT aL. Sibling adult T-cell leukemia/lymphoma and clustering of human T-cell lymphotropic virus type 1 infection in a Jamaican family. Cancer 1993; 72: 2700-4.

9.-   25. Gill PS, Harrington W, Kaplan MH, et al. Treatment of Adult T-cell Leukemia-Lymphoma with a combination of Interferon Alfa and Zidovudine. N Engl J Med 1995; 332.

10.- Kami M, Hamaki T, Miyakoshi S et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of adult T-cell leukaemia/lymphoma.Br J Haematol. 2003 Jan;120(2): 304-9.       

11.-    Yamagushi K, Watanabe T.Human T lymphotropic virus type-I and adult T-cell leukemia in Japan. Int J Hematol. 2002 Aug; 76 Suppl 2: 240-5.     

12.- 24. Waldman T. The promiscuous IL-2/IL-15 receptor: a target for immunotherapy of HTLV-I associated disorders. J AIDS Hum Retrovirol l996; 13 (Suppl 1): 179-85.

13.- 25. Gill PS, Harrington W, Kaplan MH, et al. Treatment of Adult T-cell Leukemia-Lymphoma with a combination of Interferon Alfa and Zidovudine. N Engl J Med 1995; 332.