NORMAS DE MANEJO DEL
SINDROME CORONARIO AGUDO

Dr. José Andrés Martínez
Buenos Aires, Argentina

 

Las normas o guías con frecuencia se preparan en Estados Unidos  y se preparan como guías de diagnostico, como guías terapéuticas y  tienen un gran dinamismo; no quiere decir que sólo se deba hacer esto o se deba hacer lo otro, pero si sirven para orientación; nos sirven para marcan los márgenes sobre los cuales nosotros podemos trabajar.

En las Normas de Manejo de Angina Inestable hay que tener en cuenta la epidemiología de los lugares donde las normas se diseñan. Por ejemplo, en los lugares más sofisticados, el desarrollo de técnicas invasivas, cirugía coronaria y hemodinamia tienen muy buenos resultados, y esto no sucede en todos los casos; por ejemplo, la cirugía coronaria en el FRISC,  que es un estudio europeo, en la Angina Inestable tiene 1,9 % de mortalidad en el mes y esto no es una cifra que se pueda reproducir fácilmente. Los pacientes del FRISC son pacientes estabilizados durante por lo menos 48 horas a 4 días y después tratados invasivamente o no; en cambio, como en Estados Unidos el costo de la internación  es muy alto, no pueden tener pacientes internados muchos días y necesitan controlar  estrategias tempranamente invasivas y estrategias tempranamente menos invasivas, y necesitan probar una estrategia que en poco tiempo de internación, de mejores resultados que otras. Esto, es indispensable entenderlo cuando discutimos que hacer con los pacientes  con angina  inestable, ya que los pacientes más graves se van a beneficiar con estrategias mas agresivas, y los pacientes menos graves van a ser los que van a evolucionar bien con aspirina, Heparina, betabloqueantes, nitroglicerina, y posiblemente  clopirogrel.

Pero, ¿ cómo diferenciamos los pacientes más graves de los menos graves?

Como decíamos antes, la mortalidad cardiovascular es la primera causa de muerte en el mundo y esto, es absolutamente democrático, le pasa a pobres  y a ricos. Les puedo asegurar que es así y desafortunadamente es una inequidad en el sentido  que no siempre tiene el espacio que se merece. Pero mas doloroso es ver como esta mortalidad cardiovascular disminuye en los países desarrollados y aumenta en los países en desarrollo. Las poblaciones más vulnerables son las que tienen menos ingresos salariales y las que tienen menos nivel de escolaridad; y, de toda la mortalidad cardiovascular, la enfermedad coronaria es la que mas mata.

Ahora , ¿cuándo mata la enfermedad coronaria?.

La enfermedad coronaria tiene 3 expresiones clínicas, y 3 modalidades evolutivas. En  un estudio que se hizo en Duke  sobre 22.000 enfermos en los que se trató de no ser invasivo ,  en los dos primeros meses y hasta en los 3  meses existe el mayor aumento de la mortalidad; es decir que los síndromes coronarios agudos no son tan agudos como pensamos durante mucho tiempo, sino que quizás  también son sub-agudos, y más del 70% de las muertes del infarto agudo y mas del 50% de las muertes de la angina inestable se producen en los primeros 3 meses. Por lo tanto,  no solo es muy importante discriminar  lo que sucede inicialmente  sino que luego también siguen pasando cosas que son parte de la enfermedad, hasta que después de los 3 meses tienen un curso relativamente benigno y los que sobreviven  son parecidos a los crónicos. 

Un fenómeno interesante es  que en la medida  que disminuye el infarto en la Unidad Coronaria, aumenta la angina inestable. La angina inestable está siendo 1,5  - 2 veces la cantidad de internaciones de infarto agudo.

En el estudio GRACE que es un estudio europeo que incluyó centros de Estados Unidos y Centros Latinoamericanos  la angina inestable y el Infarto no Q duplican prácticamente en síndromes coronarios agudos a los infartos tipo ST.  Es importante entonces que los clínicos nos familiarizemos con una nomenclatura de la primera vista; es decir, es la angina inestable o el infarto  sin supradesnivel del segmento ST; porque, el dolor coronario prolongado que no sede con nitritos y que tiene supradesnivel del ST tiene un tratamiento inequívoco como es la reperfusión coronaria  ya sea con trombolíticos o con angioplastia, con la que ustedes puedan  contar pero que se haga rápido.  El que no tiene supradesnivel del ST  se incluye dentro de esto que es la angina inestable o infarto No Q ,  muchos de los cuales  entran como anginas inestables sin supradesnivel del ST y vemos  niveles enzimáticos de CPK elevados durante su evolución y por eso decimos que son infartos. 

En Argentina ocurre algo similar a lo demostrado en el GRACE,  fíjense que la cantidad de angina inestable es casi el doble de los pacientes que tienen infarto y esto se ha mantenido en los últimos años. 

En EE UU una de cada 5 muertes son infartos agudos o anginas inestables y tienen 12.000.000 de personas con estos antecedentes. Esto quiere decir que es un problema epidemiológico trascendente. Entonces los síndromes coronarios agudos con 1.500.000.-   internaciones por año y tienen dos expresiones clínicas:  la mitad son anginas inestables y la mitad son infartos No Q  o con onda Q que aparece después. 

En Europa en análisis sobre 17 países europeos,el 46% de los que se internan con síndromes coronarios agudos tienen  angina inestable o infarto sin elevación del segmento ST y el 14% de las hospitalizaciones son por simple sospecha de síndrome coronario agudo. La relación angina inestable/ infarto es de 1,2 a 1. El 9% de los pacientes que entran con angina inestable se transforman en infarto durante la internación, y este infarto habitualmente es un poco más grave que el infarto que no tiene angina inestable previa. Nuevamente lo que decíamos antes del estudio Europeol  donde no sólo hay un impacto epidemiológico de la muerte del nuevo infarto, de la insuficiencia cardiaca y de la reinternación en el agudo , sino que sigue habiendo un gran impacto epidemiológico de esta enfermedad aún a los 6 meses;  pero, el 70% de estos eventos, se producen en los 3 primeros meses.

En el CURE que es un estudio que comparó clopidogrel con clopidogrel y aspirina, se observó que en la fase aguda hay tanto evento como al año; es decir, que el paciente sigue siendo grave y que la angina inestable y el síndrome coronario agudo es posiblemente una enfermedad tan sub aguda como aguda.

Algo que los médicos de la guardia enfrentamos todos los días:  entre el 5 y el 8% de los dolores de las consultas en la guardia son dolores de pecho; de esos dolores de pecho, hay un 27% que no son coronarios; de ese 27% que no son coronarios hay un 2% de error,  pero este error tiene mucha mortalidad ,tiene alrededor de 3 veces más muerte que el infarto. Entonces, en la guardia tenemos dos problema por lo menos: uno es que se nos escapan pacientes muy graves y otro, que internamos a pacientes que no tienen nada.  Cuando internamos a pacientes que no tienen nada, el problema que tenemos es que con frecuencia se quedan en el hospital haciendo  procedimientos de diagnóstico más tiempo de lo que hiciera falta y eso también tiene un impacto sobre el sistema; por esto, es indispensable hacer el diagnóstico correcto; pero además es indispensable hacer el tratamiento rápido, y el tratamiento rápido depende de individualizar al enfermo, darle aspirina, darle nitroglicerina, comenzar con betabloqueantes ; esto se ve muy claro en el estudio PURSUIT que incluyó Eptifibatide que es un bloqueante  llbllla, que cuanto más rápido comenzaron a tratar a los enfermos ,mayores beneficios obtuvieron. Y también en el estudio CURE  a las 2 horas de dar clopirodrel y aspirina tenían ventajas en todos los grupos de pacientes con respecto a la administración de aspirina sola;  es decir si los pacientes eran tratados más rápidamente  a partir del diagnóstico  se obtenía  mayor beneficio.

La  clasificación que se maneja en la bibliografía es la clasificación de  Braunwald que clasifica algunos pacientes como tipo C post infarto  y este es un grupo de pacientes que tienen dolor  de origen extracardíaco; por ejemplo, el paciente que tiene una enfermedad coronaria previa y sometido a una cirugía hace una hipovolemia o hace una bradiarritmia y como consecuencia de la hipotensión disminuye la presión de perfusión coronaria ,esta disminución de la perfusión coronaria en un paciente que tiene enfermedad coronaria previa provoca un episodio isquémico. Los  médicos que estamos en hospitales generales lo vemos en pacientes que tienen hemorragia digestiva y hacen angina durante la evolución;  esto, no corresponde  a  angina inestable porque no hay una actividad de la placa, y el prónostico va a depender más de la placa que de la angina.

El grupo de los pacientes con angina inestable  tienen 3 modalidades evolutivas:   angina  de reciente comienzo ,angina reciente acelerada  que quiere decir no que comenzó recién sino que recién comenzó y en muy poco tiempo tuvo mucha incapacidad funcional. Es el paciente que dice:  mire doctor, el miércoles tuve dolor de pecho cuando corrí al colectivo, el jueves en la tarde quise subir la escalera de la oficina y tuve dolor, el lunes en la  mañana  discutí con mi jefe y tuve dolor y ayer en la noche tuve dolor media hora cuando  ya estaba acostado; es decir, el paciente dice con precisión cuando empezó y en muy poco tiempo hizo incapacidad funcional importante. Por otro lado está la angina de reposo, es decir, que el paciente  está en reposo y tiene el dolor característico no  provocado por esfuerzos. Pero fíjense ustedes como una determinación humoral es capaz de modificar el porcentual de riesgo de infarto o muerte; la presencia de Troponina T Positiva en estos enfermos quintuplica el riesgo de infarto o muerte. El infarto aquí es muy grave, el infarto de la angina inestable es un infarto más grave que el infarto que no tiene angina inestable y  por eso es un punto tan duro en la evaluación, y  no solo a las 24 horas,  también a los 30 días y a los 6 meses. Estas son las cosas que han empezado a modificar las normas. Se sabe que todos los pacientes deben recibir aspirina, que todos los pacientes deben recibir Heparina, que todos los pacientes deben recibir nitroglicerina, que todos los pacientes deben recibir betabloqueantes, pero hay pacientes que van a empezar a ser más graves.

Los pacientes que son más graves son los que tienen más de 70 años, los que tienen hipertensión y los que siguen con dolor a pesar del tratamiento;  los que tienen más infartos  son los que tienen más de 70 años y  son también los que tienen infarto previo. Pero  los que tienen angor de reposo,  los que tienen cambios electrocardiográficos y los que siguen con dolor a pesar del tratamiento máximo son los más graves ;es decir,  ya sabemos que hay pacientes más graves.

Aquí vemos  uno de los estudios latinoamericanos mas precoces que hicimos en la década de los noventa : la  Angina refractaria que es cuando  a un paciente con angina se le realiza tratamiento completo, es decir  aspirina Heparina, Nitroglicerina , betabloqueo y sigue con dolor y trastornos electrocardiográficos; este paciente es el Refractario, es un paciente muy grave  y  representa entre el 15 y el 20% de los pacientes con angina inestable, y está el paciente con Angina Recurrente, que se le empezó el tratamiento y  no se completó pero sigue con dolor. Es muy importante ver que el paciente con trastorno electrocardiográfico es mucho más grave que el paciente que tiene angina inestable sin trastorno electrocardiográfico. 

Esto es importante porque del total de pacientes  19% son los  que requerirán  un tratamiento muy agresivo  (los graves) y hay un 14% de pacientes que se benefician como decía un amigo mío con un padre nuestro y agua bendita;  pero  hay un 67% de enfermos sobre los que tendríamos que discutir.  Sería un grave error todas las estrategias invasivas aplicarlas a todos los pacientes, porque es muy probable que  en este grupo logremos aumentar la mortalidad, y esto es muy importante porque a pesar de la prevalencia, la mortalidad del alto riesgo es 18 veces la del bajo riesgo y es el doble de la del riesgo intermedio. Los de alto riesgo  son pacientes muy graves sobre los que hay que trabajar con mucha energía. Los pacientes de bajo riesgo muchos no requieren internación en áreas críticas ,  y los de riesgo intermedio requieren estrategias intermedias.

De cualquier manera los pacientes que tienen depresión en el ST con elevación de las Troponinas o sin ella son pacientes muy graves;  los pacientes que no tienen cambios en el electrocardiograma son pacientes poco graves  y los pacientes  que tienen ondas T invertidas pero sin depresión del ST son pacientes de riesgo mediano a bajo.  Es decir, los pacientes graves son los que siguen con dolor, los que tienen antecedentes, los que tienen mas de 70 años, los que tienen infradesnivel del ST cuando ingresan, los que tienen Troponina T elevada.  Los que se presentan con bloqueo completo de rama izquierda son otro grupo de enfermos que tienen riesgo.  Estamos viendo entonces que con la clínica, y con el electrocardiograma somos capaces rápidamente de discriminar que paciente es más grave que otro.

Las normas de manejo del dolor torácico en la guardia dicen que entre el dolor y el electrocardiograma en una guardia no debería tardarse  más de 10 minutos y  con eso rápidamente uno puede discriminar que paciente  presumiblemente es grave y que paciente presumiblemente no es grave o no es coronario. Esto obviamente significa que también hay que auscultarlo porque si no tiene murmullo vesicular y tiene un dolor pleurítico posiblemente sea un neumotórax.

Por otro lado las Troponinas  determinan que el paciente es de riesgo mayor.   Todos los estudios que se han hecho muestran que el aumento de Troponina T es un indicador de mayor riesgo.

Fíjense que los mayores predictores de mortalidad son la elevación del ST, la Troponina  T y la CPK miocárdica, es decir las expresiones de daño celular, y, la Troponina es tan importante que no solo tiene importancia cualitativamente sino que cuantitativamente ya que aumenta la gravedad en relación a la concentración sérica, de manera tal . que en un síndrome coronario agudo con dos determinaciones se puede saber que pacientes tienen mal pronóstico a la entrada y  mal pronóstico después de la entrada.  La proteina C reactiva es un reactante de fase aguda que irá marcando evolución posiblemente después del alta o  después de intervenciones. Entonces, los pacientes que tienen Troponina T y proteina C reactiva  elevada son los pacientes que tienen peor pronóstico.  Nuevamente se vuelve a mostrar que las Troponinas, la proteína C reactiva y el péptido marcan pronóstico.  Y el otro elemento para cuantificar el riesgo es un score muy sencillo que se puede usar a la cabecera del paciente y que permite discriminar  en distintos score que pacientes son más graves, es el Score TIMI, es muy sencillo   de hacer y basta decir que  un paciente tiene TIMI 3, TIMI  4 ,TIMI 5 para saber si es un paciente muy grave o no.

Ustedes saben que además de la aspirina,  la Nitroglicerina, la Heparina, los betabloqueantes  se ha ensayado en varios estudios  bloqueantes de los receptores llbllla que son bloqueantes  plaquetarios, tratando de ver a que enfermos se beneficia,; esto venía de una serie de ensayos en donde se incluye a pacientes agudos y no agudos y comenzaba a verse que los pacientes invadidos, los pacientes que recibían angioplastia (el gran mérito de los tratamientos invasivos es sobretodo por el peso de la angliopastia) eran los que más se beneficiaban y  no se sabía si era porque  eran los pacientes más graves o porque con estos fármacos se reducía el número de complicaciones después de la angioplastia.

Pero de cualquier manera cuando se ensayan los bloqueadores llbllla en inestables hay una mejoría de todos los tratados,  pero hay una mejoría que a pesar de estar en todos los tratados  tiene  relación con la intervención; los pacientes mejoran mucho si son intervenidos y cuando se toma en cuenta después de la intervención no hay ninguna mejoría. Es decir, los pacientes mejoran con llbllla cuando son intervenidos, o de otra manera, los pacientes que son intervenidos son los más graves, o de otra manera, los pacientes más graves se benefician con llbllla y angioplastia; entonces, ya sabemos que hay enfermos de distinto grado que necesitan distintas estrategias.

Hay algunas  dudas si todos los pacientes se benefician de llbllla o no y posiblemente en este beneficio en los primeros 30 días haya algún grupo de enfermos como los diabéticos que se beneficien un poco más, aun cuando no reciban angioplastia y nuevamente se vuelve a demostrar que el beneficio se obtiene de los pacientes que tiene Troponina T elevada. De manera tal que ustedes ven  en todos los estudios en los pacientes con síndrome coronario agudo algún  mayor beneficio de los enfermos que recibieron llbllla.

Podemos decir entonces que independientemente de los beneficios de la aspirina, independientemente del beneficio aditivo de la Heparina y de la Aspirina, independientemente del beneficio aditivo de la Heparina  fraccionada o de bajo peso molecular más la aspirina, sobre la  Aspirina y sobre la Heparina no fraccionada hay un beneficio de llbllla .

De la Heparina  y de la Aspirina podemos decir que la Aspirina beneficia a todos, que la Heparina de Bajo peso molecular tiene la ventaja por sobre la convencional de que es menos difícil de controlar y reduce la refractariedad aunque es más cara,  y que los bloqueantes llbllla son beneficiosos en aquellos pacientes que se van a intervenir y estos pacientes para angioplastia son los mas graves.  La duda era si las Heparinas de bajo peso molecular con los antiplaquetarios  llbllla podían ser útiles en forma sumatoria y hay indicios que es una combinación segura, efectiva y sinérgica; estos son ensayos clínicos que quizás a los clínicos no les interesen tanto.

De cualquier manera un temor inicial que teníamos antes nosotros era que si el paciente es muy grave y pensamos que va a ser intervenido, que va a ser sometido a una anglioplastia démosle Heparina no fraccionada  porque de esa manera tenemos menos complicaciones locales pero ahora sabemos que podemos dar Heparina de bajo peso, y  podemos reforzar una dosis endovenosa durante el procedimiento si la última dosis lleva más de 8 horas.

Y  el otro gran impacto  es el Clopidogrel, es un bloqueante de los receptores ADP plaquetarios ; así como la aspirina inhibe  irreversiblemente la oxigenasa plaquetaria, el Clopidogrel inhibe los receptores de ADP y modifica la expresión sobre la membrana plasmática de llbllla,  de manera tal que hay un bloqueo muy importante de los receptores plaquetarios.  Fíjense que  el estudio CURE demostró que a las dos horas   hay una reducción de muerte y de infarto que continúa sobretodo  en el primer mes pero que sigue habiéndose notado hasta los 9 meses del seguimiento; esto hace que hoy las normas indiquen que se pueden beneficiar todos los pacientes con la administración de Clorpidogrel  desde el comienzo, y esto es lo diferente de los llbllla que mejoraban  solamente a los de alto riesgo.  El Clopidogrel tiene un beneficio del 20% sobre los de alto y sobre los de bajo riesgo, con marcadores positivos y con marcadores negativos, el único inconveniente es quizás tener en cuenta a aquellos pacientes en que por enfermedad coronaria previa uno piensa que van a ser pacientes que van a ser quirúrgicos, y, en estos pacientes el Clopidogrel es capaz de provocar hemorragias importantes; por lo tanto, hay que tratar de suspenderlo si fuera posible 7 días antes y si no 4 a 5 días antes de la cirugía.

También hay algunos indicios no probados y esto es lo que vamos a recibir en el futuro si altas dosis de estatinas pueden modificar la sobrevida de los pacientes con angina inestable.

Como se dijo antes , en la mayor parte de los centros de EE.UU no se pueden dar el lujo de  tener internaciones prolongadas, entonces necesitan definir una estrategia tempranamente invasiva versus una estrategia tempranamente conservadora.

El beneficio mayor de las terapias intensivas es en los pacientes que tienen diabetes, cambios electrocardiográficos y TIMI  por arriba de 2,  pero a la vez  todo eso puede no cambiar nada en  los pacientes que tienen electrocardiograma normal , un TIMI  por debajo de 2 y que no tienen infarto previo; es decir, a los pacientes menos graves todas las estrategias que son más caras no les dan más beneficios; la mayor parte de los pacientes pueden beneficiarse con un tratamiento que implique aspirina, betabloqueantes, Heparina de bajo peso molecular o Heparina no fraccionada, Nitroglicerina y si pudiéramos Clopidogrel; en los pacientes de mayor riesgo agregar  llbllla y una estrategia invasiva.  Nuevamente, la gran diferencia del beneficio es en los pacientes que  tienen  Ttroponina T elevada,  donde el tratamiento conservador no logra reducir la mortalidad y  en cambiosi lo logra hacer la estrategia invasiva. En tanto, que en los pacientes que tienen Troponinas bajas no hay diferencia entre los dos tratamientos.

También la mioglobina es otro de los marcadores séricos que posiblemente   sirva en el futuro para discriminar  pacientes de mayor riesgo; esto no está en las normas. 

El otro tema es qué paciente va a cirugía y esto es muy importante cuando hablamos de norma.  Es muy distinto un paciente estabilizado  en que se  indica cirugía, del enfermo no estabilizado inestable que se indica cirugía.

El enfermo cuando está estable, la indicación quirúrgica en muy buenos centros tiene muy buenos resultados,  pero son pacientes estables; en tanto que un pacientes que está con Aspirina, con betabloqueantes, con Heparina, con Clopidogrel, con llbllla, con asistencia circulatoria mecánica ,que tiene tronco y tiene disfunción ventricular, no está incluido en este análisis, es un paciente muy grave y es donde la mortalidad es muy superior.

Esto no está en las normas pero  nosotros creemos que la proteina C reactiva tiene valor aditivo a la ergometría que es lo que se usa  en  consenso  en las guías para dar de alta a los pacientes de bajo riesgo; el paciente de bajo riesgo puede tener o no una respuesta isquémica en la ergometría a los 5 METS, si tiene respuesta isquémica  tiene mas riesgo a quien  no la tiene.

Nosotros en Buenos Aires usamos un estudio que es la infusión de Dobutamina con control electrocardiográfico; esto no está en el consenso, pero vamos a hacer mucha presión para que en las guías  podamos influir; lo que quiero decir es que a veces con métodos sencillos podemos discriminar los pacientes más graves.

En EE.UU.  se trata a los pacientes de esta manera: los que tienen TIMI  menos de 3 y  electrocardiograma negativo entran en un plan conservador y se les da el alta muy rápidamente porque es la estrategia hospitalaria de dar el alta muy rápido a los enfermos. La conducta con los pacientes graves  que tienen cambios en el ST, Troponina T positiva, TIMI 3 es estudio hemodinámico,  y  si hay lesiones, angioplastia y en lo posible alta al 2º día.  Esto es lo que las guías están recomendando.

En nuestro mundo real, en un estudio realizado en Argentina por el Area de Investigación de la Sociedad Argentina de Cardiología publicado recientemente, y tomó a 76 unidades coronarias de Argentina que incluyeron a 800 pacientes en que se discriminó en alto y bajo riesgo, se vió la mortalidad, se vió la morbilidad y se vió la tasa de  procedimientos empleados. Lo que observamos en nuestro medio,  es que los pacientes con tratamiento agresivo o invasivo se murieron más, sobretodo en la internación;  los que sobrevivieron a los médicos se murieron igual. Pero fíjense que si los dividimos en alto riesgo, moderado riesgo y bajo riesgo,  encontramos que en los de alto riesgo el 17% de la mortalidad ocurrió en pacientes con tratamiento médico ; la cirugía tuvo 12% de mortalidad,  que es una mortalidad muy alta.  Los pacientes que deberían ser tratados mucho más agresivamente  fueron tratados mucho mas conservadoramente y los pacientes que debieron ser tratados mucho más conservadoramente fueron tratados mucho mas invasivamente y con alta mortalidad .  Esto no nos debe escandalizar.   No nos debe escandalizar el hecho de que los pacientes seleccionados para los procedimientos más invasivos con frecuencia fueron pacientes  mas jóvenes donde se esperaba una tasa de complicación menor,  pacientes con cobertura social y con una relación directa de la disponibilidad de la infraestructura tecnológica con la tasa de utilización de servicios. Todo esto no debe asustarnos, esto es un intento de una foto de la realidad , Esto sucedió también en el GUSTO 1  donde la cantidad de angioplastias  dependió del lugar de EE.UU. donde se trató el infarto y esto dependió de la disponibilidad técnica y del modo operandis de cada centro; lo mismo sucedió en el Oasis 2 en un registro de angina inestable donde se observaron situaciones muy parecidas,  algo parecido sucedió en el GRACE; es decir, esto al contrario de desalentarnos nos tiene que estimular en la difusión  y en la aplicación de las normas.

Hay un estudio muy importante  de un autor Giuliani en EEUU donde el incumplimiento de las normas en los pacientes con mayor  morbilidad  y mayor mortalidad  está castigado, de manera tal, que hay una invitación a que conozcamos la morbilidad y la mortalidad de los procedimientos de cada uno de los centros  y sus posibilidades y adaptemos las normas para hacerlo  lo mejor  que podamos en cada uno de los lugares donde trabajamos.

(Adaptado de la Conferencia del Dr. Martínez en el IX Congreso de Medicina Interna Concepción 2002 por la Dr. ME Piana.)