1. Servicio de Medicina Interna Hospital Clínico Regional de Concepción.
2. Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas. Universidad de Concepción.
3. Internos de Medicina

PROPIEDADES QUIMICAS

Imipenem pertenece al grupo de los carbapenémicos, compuestos que tienen estructura química que difiere del núcleo penam, o núcleo de las penicilinas, porque poseen un átomo de carbono en vez de azufre en la posición l del anillo tiazolidina. Además, presentan un enlace no saturado entre los carbonos 2 y 3 de este núcleo (1, 2, 3).

Los compuestos carbapenémicos derivan de la tienamicina, antibiótico producido por Streptomyces cattleya (1, 4, 5) y originalmente identificado en el Merck Institute for Therapeutic Research (1979). Tienamicina es químicamente inestable, al igual que otros carbapenémicos, como los ácidos olivánicos (3, 6). La modificación química de tienamicina que dio por resultado N-formimidoil tienamicina permitió obtener un compuesto estable, tanto en estado sólido como en solución concentrada y que mantiene la potencia y espectro de actividad de la molécula madre. Este nuevo compuesto fue nominado como MK 0787 (7) y, finalmente, como Imipenem (3, 8).

Posteriormente, en ensayos de tipo farmacológico, se comprobó que esta molécula era hidrolizada por una peptidasa renal, la dehidropeptidasa 1, ubicada en el borde "en cepillo" de las células de los túbulos renales proximales (8, 9, 10). Por esta razón, se obtuvo un compuesto inhibidor de esta peptidasa, cilastatina, que carece de actividad antibacteriana y se administra asociada, cantidades equimolares, con Imipenem en la formulación comercial, permitiendo de este modo que el antibacteriano no sea degradado por el peptidasa renal (11, 12, 13). Cilastatina no altera la actividad antimicrobiana de Imipenem y se postula que puede disminuir su toxicidad (9, 10, 11).

Otra propiedad química de Imipenem, que influye en su relación estructura-actividad, es aquella que explica parte de su estabilidad a b-lactamasas bacterianas. En efecto, la cadena lateral hidroxi-etílica en configuración trans difiere de los radicales acilamino en configuración cis presentes en el resto de las penicilinas y cefalosporinas (3, 9, 13) y es el que protege el anillo b-lactámico de la hidrólisis enzimática. Además, el bajo peso molecular del compuesto y su naturaleza zwitteriónica (balance equilibrado entre cargas positivas y negativas) permiten explicar en parte la elevada penetración a través de la membrana externa de bacilos Gram negativos (14, 15).

Otra propiedad que distingue a Imipenem del resto de los antibióticos b-lactámicos, es el efecto post antibiótico que ejerce tanto sobre bacterias Gram positivas (1 a 3 horas) como sobre Gram negativas (2 a 3 horas) (8, 11, 13).

PROPIEDADES MICROBIOLOGICAS
Mecanismo de acción

Imipenem se une con alta afinidad a las proteínas fijadoras de penicilina (PFP[Iiteratura Castellana] o PBP's [literatura anglosajonal] ' (8, 11), proteínas enzimáticas que catalizan las reacciones de transpeptidación y carboxipeptidación durante la síntesis del peptidoglican, tanto en bacterias Gram positivas como en Gram negativas. Cuando el carbapenémico se une inicialmente a PBP2 y subsecuentemente a PBP1 a, causa lisis bacteriana (3, 8, 11, 14, 15). Sin embargo, en bacterias Gram negativas, y particularmente en Escherichia coli. Imipenem se une principalmente a PBP2 y posteriormente a PBP1 a/lb. Esto establece una notable diferencia con las aminopenicilinas y cefalosporinas, cuyo blanco principal es la PBP3 (16). Esta propiedad tendría la ventaja, al menos teóricamente, que no induciría la, formación de filamentos, produciendo así menor liberación de lipopolisacárido en comparación con lo que ocurre con una cefalosporina (17, 18, 19, 20, 21, 22).

Sobre bacterias Gram positivas, particularmente Staphilococcus spp. resistente a meticilina (SRM), la afinidad de los carbapenémicos sobre la PBP 2' presente en este tipo de microorganismos, es baja. Por esto los carbapenémicos de gran utilización clínica a nivel mundial, no constituyen una alternativa adecuada para el tratamiento de infecciones causadas por SRM (8,11). Imipenem no es hidrolizado por la mayoría de las b-lactamasas sean penicilinas o cefalosporina mediadas por plasmidios o de origen cromosomal, de cepas de S. aureus.Escherichia coli. Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii. Proteus rettgeri. Serratia marcescens. Proteus vulgaris, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Bacteroides fragilis (8,11,13,23,24,25).

Resistencia

Sin embargo, al momento actual aumentan los reportes de resistencia mediana ya sea por enzimas capaces de degradar al antibacteriano (25, 26, 27, 28, 29, 30, 31), o por fenómenos de impermeabilidad dados por alteración de proteínas de membrana externa (porinas) y/o alteración de lipopolisacárido (32, 33, 34, 35, 37, 38) y finalmente por alteración del "target" del antimicrobiano, esto es alteración de PBP' s (39, 40, 41). La resistencia ya sea mediana por producción de enzimas capaces de inactivar al Imipenem (carbapenemasas) y/o por fenómenos de impermeabilidad constituyen los mecanismos de resistencia de mayor importancia desde el punto de vista clínico (8, 11, 25); así la resistencia por hidrólisis del antibacteriano tiene particular importancia en Stenotrophomonas maltophilia y en Aeromonas spp. (8, 11, 25, 42) aunque también se han descrito casos de resistencia en algunas cepas de Bacillus spp., Bacteroides spp., Flavobacterium spp., Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae (25, 41, 42). Además se han descrito cepas de Enterobacter cloacae hiperproductoras de Beta-lactamasas cromosomales inducibles del grupo 1 de Richmond-Sykes, capaces de inactivar eficientemente cefalosporinas de tercera generación y algunas de ellas de hidrolizar lentamente carbapenémicos (11) y deficientes en alguna proteína de membrana externa, lo que ha facilitado la hidrólisis del carbapenémico en el espacio periplásmico, dada su escasa penetración y la elevada producción de estas enzimas (11, 13, 43, 44, 45).

Uno de los mejores ejemplos de impermeabilidad como mecanismo d resistencia a carbapenémicos el presente en cepas de P. aeruginosa resistentes a Imipenem, en las que se ha verificado la pérdida o menos expresión de una proteína de membrana externa conocida como OprD2 o simplemente OprD, porina, mediaría la penetración intracelular del carbapenémico (14, 41, 42); habiéndose descrito también la asociación de impermeabilidad con inducción de betalactamasas (42, 46), particularmente por una experiencia en que se usó BRL 42715 un potente inhibidor de betalactamasas cromosomales, obteniéndose en la cepa de P. aeruginosa estudiada, un aumento en la susceptibilidad a Imipenem (41, 42, 47).

Uso clínico

El uso de Imipenem debe reservarse fundamentalmente para infecciones severas como sepsis, neumonía, infecciones urinarias complicadas, meningitis, y endocarditis producidas por Enterobacteriaceae resistentes a cefalosporinas, quinolonas y/o aminoglicósidos, particularmente aquellas infecciones producidas por cepas hiperproductoras de betalactamasas cromosomales inducibles de la Clase 1 de Richmond-Sykes, especialmente de los géneros Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus indolpositivos (8, 11, 13, 24, 48, 49, 50, 51). De particular importancia en el éxito terapeútico es la asociación de un segundo agente bactericida que permita obtener sinergia, siendo en principio la asociación de un aminoglicósido una alternativa razonable, siempre y cuando se haya evaluado cuidadosamente la posibilidad de toxicidad (50, 52, 53, 54).

También debe considerarse como agente de elección en infecciones severas por Acinetobacter spp. cuando el cuadro de base del paciente, su estado general, junto con la evaluación clínica y microbiológico hagan menos aconsejable el uso de otros agentes como ampicilina-sulbactam, amoxicilina-sulbactam o piperacilina-tazobactam (50, 55, 56, 57, 58). Para algunos también debe plantearse la adición de un segundo agente

antibacteriano en el tratamiento de cuadros sépticos severos producidos por cepas de estos bacilos no fermentadores (50), junto a lo anterior debe considerarse los resultados de Zemelman y col (24) que demostraron la eficaz acción bactericida en el tiempo de Imipenem Acinetobacter baumannii.

En las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa Imipenem no debe ser considerado como agente de elección en monoterapia, particularmente en neumonías, dado que existen evidencias de fracaso terapeútico (11, 41, 50, 59, 60), siendo en términos Generales más aceptado, dependiendo del sitio, gravedad de la infección y estudios de susceptibilidad local, el uso ya sea de penicilinas antipseudomonas asociadas o no a inhibidores de b-lactamasas más aminoglicósidos y/o quinolonas, u otras asociaciones entre estos antimicrobianos (61, 62).

Otra indicación del uso de Imipenem es en el tratamiento de infecciones severas que aquejan pacientes que han recibido otros esquemas antibacterianos sin un resultado terapeútico satisfactorio, particularmente por la posibilidad de encontrar como agentes etiológicos bacterias resistentes al resto de los beta-lactámicos (8, 11, 13, 41).Si bien, los carbapenémicos han demostrado utilidad y resultado al menos comparables a esquemas asociados en el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles (8, 11, 63, 64, 65), al momento actual no parece aconsejable en nuestro medio el uso de imipenem como monoterapia, ni tampoco como agente de primer línea en pacientes neutropénicos febriles, en parte, por el importante aumento en el aislamiento de cocos Gram positivos resistentes y hongos (65, 66, 67, 68, 69), junto a lo elevado de su costo (70), por la presión selectiva que se ejerce (42, 71) y por contarse con antimicrobianos de menor costo que asociados pueden actuar de manera eficiente sobre los microorganismos que habitualmente complican a este tipo de pacientes, en especial cuando los patrones de susceptibilidad a nivel local demuestran particularmente sobre bacilos Gram negativos la posibilidad de usar otros agentes antimicrobianos.

Imipenem presenta además de su elevada actividad sobre bacilos Gram negativos aerobios (41) una notable actividad bactericida sobre anaerobios (13, 72), por lo que su uso como monoterapia en infecciones polimicrobianas como las derivadas de un foco intraabdominal, ha demostrado claramente resultados favorables (41, 73, 74). Sin embargo, dado que la asociación de dos o tres agentes pueden producir resultados comparables y a menor costo (75); o que si se insiste en una monoterapia existen alternativas al menos tan eficientes y más baratas, como el uso de beta-lactámicos con inhibidores de beta-lactamasas, al momento actual no parece recomendable el uso de Imipenem como terapia de primera línea para este tipo de infecciones (8, 11, 76, 77).

Finalmente queremos enfatizar que lo carbapenémicos actualmente en uso clínico no son antibióticos útiles en la infección por Staphylococcus spp. resistentes a meticilina por lo que no deben usarse en infecciones comprobadas o en que se sospecha que sea una bacteria de este género la que produce la infección y que el uso racional de lo antimicrobianos y de Imipenem en particular es una de las herramientas fundamentales par controlar el cada vez más creciente problema de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos (78).

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA

TABLA 1
Espectro antibacteriano del Imipenem

Adaptado de: 8, 11, 13, 24, 41
SASM: Staphylococcus aureus susceptible a meticilina
SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina
SCNSM: Staphylococcus coagulasa negativa susceptible a meticilina
SCNRM: Staphylococcus coagulasa negativa resistentes a meticilina

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