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ACTUALIZACIONES TERAPEUTICAS
EN
ARTRITIS REUMATOIDEA
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| Dra. Cecilia
Llanos C. Sección Reumatología Servicio de Medicina Interna Hospital Guillermo Grant Benavente Concepción La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune polifactorial cuya presentación característica es la de una poliartritis crónica que puede evolucionar hacia destrucción y deformidad articular muchas veces invalidante, aunque también tiene el carácter de una enfermedad sistémica acompañada de diversas manifestaciones extraarticulares. La sinovitis reumatoidea se caracteriza por infiltrados de linfocitos T CD4 (especialmente CD45Ro), T CD8 y macrófagos, proliferación muy activa de vasos sanguíneos que favorece la migración de linfocitos de la sangre al líquido sinovial, disregulación de citoquinas con aumento de IL-1, TNF-a, IL- 6 y descenso de otras como IL-2, IL-4 e interferon-c y aumento de moléculas de adhesión: ICAM- 1, LFA- 1. Se encuentra también un aumento de la expresión de antígenos HLA de clase Il tanto en los macrófagos como sobre células endoteliales o linfocitos T (1). Los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad no han sido completamente dilucidados, pero durante la última década se ha trabajado sobre la hipótesis que le confiere un rol preponderante a los linfocitos T CD4 y a las células presentadoras del antígeno (CPA). En el origen de la sinovitis reumatoidea se postula la exposición a uno o más antígenos cuya naturaleza no ha sido identificada, que serían reconocidos como proteínas extrañas por las CPA (macrófagos, células dendríticas) que los presentan en su superficie unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II para ser reconocidos por receptores específicos sobre las células T (RCT) (2). Estas células activadas liberan citoquinas que estimulan, por una parte, la formación de clones T auto-reactivos y por otra la activación de líneas celulares B con la consecuente liberación de inmunoglobulinas y complejos inmune cuya consecuencia será la formación del pannus reumatoideo, tejido que invade progresivamente la articulación adoptando el comportamiento de una afección maligna localizada (concepción carcinogénica del pannus reumatoideo). Las citoquinas proinflamatorias estimulan también a sinoviocitos, fibroblastos y condrocitos que liberan enzimas que degradan proteoglicanos y colágeno contribuyendo a la destrucción articular (Figura 1). En el manejo de la AR las medidas terapéuticas son numerosas e incluyen tratamientos sintomáticos con anti-inflamatorios no esteroidales, esteroides a bajas dosis, drogas modificadoras de la enfermedad, terapias locales (infiltraciones de esteroides, sinovectomías), readaptación funcional, apoyo psicológico, educación y en algunos casos tratamiento quirúrgico, medidas que deben adaptarse de acuerdo a la situación particular de cada enfermo. Los tratamientos con drogas modificadoras de la enfermedad o tratamientos de fondo, como también se les conoce, serían capaces de influir favorablemente sobre la evolución clínica de la enfermedad, sin embargo, los resultados obtenidos hasta el momento están lejos de ser satisfactorios. A los medicamentos utilizados tradicionalmente como sales de oro, antimaláricos, D-penicillamina, se han ido agregando otros con resultados alentadores como el Metotrexato, Sulfazalacina y últimamente Ciclosporina A, pero como sucede cuando el problema no ha sido resuelto, la lista de medicamentos sigue abierta y en este momento son motivo de investigación para su aplicación en AR diversos agentes inmunosupresores como lefunomida, mofetilmicofenolato o amiprilosa entre otros. La estrategia actual, basada en la concepción "carcinogénica" de la sinovitis reumatoidea, consiste en la introducción precoz del tratamiento de fondo, ya que hay evidencias que el mayor daño articular ocurre en los primeros años de evolución de la enfermedad, la utilización precoz de medicamentos considerados anteriormente como de 3 a intención y la asociación de tratamientos de fondo. ASOCIACION DE La combinación de drogas es muy atractiva y ha alcanzado gran popularidad teniendo como fundamento el aumento de la efectividad por sinergia y disminución de la toxicidad al reducir las dosis individuales, pero hay pocos resultados concluyentes en los trabajos publicados. Ya el año 1982 McCarty y col.(3) trataron 17 pacientes con AR refractaria, durante 27 meses, con la asociación de Azatioprina, Hidroxicloroquina y Ciclofosfamida a dosis baja obteniendo una excelente respuesta con 5 remisiones completas y en 8 casos mejoría radiológica; pero el seguimiento a largo plazo reporta una alta toxicidad con 2 casos de cáncer y una eritroleucemia. En un metaanálisis sobre el tema, Felson (4) llega a las siguientes conclusiones: 1) que hay pocos datos que indiquen que el uso de múltiples agentes de segunda línea sea más efectivo que un agente sólo y 2) la toxicidad de algunas combinaciones de drogas es mayor que la de los agentes simples. Al revisar los trabajos sobre algunas de estas combinaciones en particular se concluye que el asociar antimaláricos a sales de oro se agrega poca eficacia pero aumenta la toxicidad (5). El agregar auranofin a metotrexato resulta igualmente eficaz y algo más tóxico que metotrexato sólo (6). Una de las combinaciones más usadas en la práctica clínica es la de metotrexato y antimaláricos, pero ningún trabajo ha avalado la utilidad de esta combinación, salvo por una disminución de la hepatotoxicidad del metotrexato (7). Uno de los trabajos mejor diseñado, sobre este tema fue publicado por Wilkens (8) en que compara en un estudio randomizado, ciego, en 209 pacientes, el uso de metotrexato combinado con azatioprina versus metotrexato o azatioprina solos, llegando a la conclusión que la terapia combinada es más efectiva que azatioprina sola, pero no más efectiva que metotrexato, por otra parte con la terapia combinada hubo más suspensión de tratamiento que con metotrexato sólo. Las combinaciones más prometedoras en este momento son la asociación de metotrexato con sulfazalacina o ciclosporina A. En un par de trabajos controlados se sugiere la utilidad de la combinación de metotrexato y sulfazalacina (9, 10), que son las drogas individuales más eficaces; O'Dell y col (10) en un trabajo randomizado a doble ciego de 102 pacientes concluye que la asociación de metotrexato, sulfazalacina e hidroxicloroquina es más eficaz que el metotrexato solo o la combinación de sulfazalacina e hidroxicloroquina por otra parte Tucwell y col (11) en un estudio randomizado cruzado contra placebo asoció ciclosporina A a pacientes con respuesta parcial a Metotrexato, a los 6 meses observó mejoría clínica significativa. AGENTES BIOLOGICOS EN
EL La mayor comprensión de la inmunopatogénesis de la AR y los avances en biología molecular y biotecnología han abierto una nueva etapa en la terapia de la AR con la utilización de agentes que modulan la respuesta inmune a nivel del complejo trimolecular formado por el RCT, el péptido antigénico y el CMH y de otras moléculas que juegan un papel importante en la estabilidad del complejo (moléculas de adhesión) o como efectores de la respuesta inmune (citoquinas) (Figura 2). La intervención terapéutica a este nivel se puede lograr con:
A nivel experimental la eficacia de la inmunoterapia está muy ligada con el momento de la administración de la droga en relación al inicio de la enfermedad; así los tratamientos administrados antes o pronto después de la inducción de la enfermedad han sido a menudo curativos, aquellos dados cuando la enfermedad está establecida han sido en general menos exitosos. En AR el principal obstáculo al uso de la inmunoterapia específica es que la etiopatogenia del o los antígenos es desconocida. ANTICUERPOS MONOCLONALES (AcM) Los efectos biológicos de la terapia con AcM se puede ejercer a través de:
El potencial citotóxico de la terapia con AcM puede aumentarse con los inmunoconjugados o inmunotoxinas que consisten generalmente de una citotoxina (ricina o toxoide diftérico, por ejemplo) aparejado a un ligando unido a célula tejido específico, en este caso el AcM, el que se fija al receptor específico de la célula produciendo la toxina la destrucción de la célula blanco. Los AcM utilizados pueden ser de origen murino, los que a pesar de ser clínicamente efectivos tienen una aplicación limitada por la inmunogenicidad manifestada como anticuerpos humanos anti-ratón que en ciertos casos puede bloquear la acción terapéutica y por la toxicidad asociada a estos anticuerpos; los AcM chiméricos que consisten en una combinación de las regiones variables del AcM murino con la región constante de un anticuerpo humano, siendo así menos inmunogénicos y finalmente los anticuerpos humanizados construidos por ingeniería genética en que se usa sólo las regiones hipervariable del anticuerpo murino disminuyendo todavía más la inmunogenicidad, aunque el huésped pudiera aún producir anticuerpos antiidiotipo. PRINCIPALES AGENTES BIOLOGICOS Dirigidos a células presentadoras
del antígeno: Dirigidos a células: Anticuerpos monoclonales:
Vacunación T Dirigidos al péptido antigénico Dirigidos a citoquinas AGENTES BIOLOGICOS USADOS EN AR. Terapia dirigida a la CPA.- Moléculas CMH: en uno de los primeros intentos de inmunoterapia se utilizó anticuerpos policlonales extraídos de tejido placentario, los cuales poseen alguna actividad anti-CMH(12). Posteriormente en un reducido número de enfermos se utilizó anticuerpo murino antiidiotipo observándose mejoría clínica de más de 6 meses de duración en varios de ellos(13). Estos AcM bloquean la presentación del antígeno por la CPA y evitan el contacto con los linfocitos T CD4, inducen células T supresores y pueden disminuir la secreción de inmunoglobulinas por el linfocito B. Terapia dirigida a células.- Con el fin de evitar una inmunodepresión generalizada la acción se centra sobre linfocitos que jueguen un rol patogénico, por lo tanto, aquellos que expresan en su superficie marcadores de activación como las moléculas CD3, CD4, CD5, CD7, receptor de IL-2, CD52, sobre las que se actúa utilizando anticuerpos monoclonales. Las terapias específicas contra RCT no han sido posible del momento que no se ha logrado identificar el o los antígenos desencadenantes de la enfermedad, la vacunación T, que sería la otra forma de actuar sobre las células, enfrenta el mismo problema aunque se han hecho algunos intentos clínicos en este sentido. CD4: los anticuerpos anti-CD4 son los más estudiados en el tratamiento de la AR, varios grupos de investigadores han usado en estudios abiertos en AR refractarias una eran variedad de anticuerpos murinos y chiméricos (14,15,16). Después de la administración del anticuerpo monoclonal hay una disminución transitoria en el número de células CD4 circulantes y se ha observado mejoría clínica en aproximadamente la mitad de los pacientes que dura de 1 a 3 meses, sin embargo, la eficacia de esta terapia ha sido puesta en duda por algunos estudios a doble ciego, controlado con placebo, usando anti-CD4 chimérico; van der Lubbe y col. (17) en un estudio de 60 pacientes a pesar de la depleción de células T CD4 no observó diferencia clínica significativa respecto al placebo. CD5: este antígeno que se encuentra sobre todas las células T y algunas células B ha sido utilizadas como blanco usando inmunoconjugado (AcM IgG1 anti-CD5 + ricina A) (18). Como ha ocurrido con los AcM anti-CD4 a pesar de los resultados alentadores de los trabajos no controlados, éstos no han sido corroborados en estudios controlado con placebo. CD7: se han utilizado AcM murinos y chiméricos anti-CD7 en pacientes AR sin beneficios clínicos significativos. CD52: contra esta glicoproteína que se encuentra sobre el 95% de linfocitos y monocitos han sido usado AcM humanizados (Campath-1H)(19, 20), obteniéndose una prolongada depleción celular y mejoría clínica en algunos pacientes, pero se han observado severos efectos secundarios asociados a una liberación masiva de citoquinas. Receptores de adhesión: ICAM-1 (CD-54): Kavanaugh y col (21) utilizó AcM murino anti-ICAM-1 en 32 pacientes con AR refractaria, aproximadamente los 2/3 de los pacientes tuvieron alguna respuesta clínica pero el retratamiento se acompañó de un alto porcentaje de efectos adversos probablemente relacionados con el origen murino del anticuerpo. Terapia dirigida a citoquinas: IL-1: en AR se ha usado un antagonista de receptores de IL-1 (aRIL-1); en forma natural el aRIL-1 se une al receptor sobre las células pero no traduce señal. En un estudio a doble ciego de corta duración en el que se administró diferentes dosis de aRIL-1 recombinante (22) se obtuvo mejoría dosis dependiente, como también se obtuvieron efectos benéficos en un gran estudio multicéntrico a doble-ciego controlado-placebo (23). Además se han hecho algunos estudios en AR sobre el uso de receptores solubles de IL-1. TNF a: en un estudio controlado-placebo usando AcM chimérico anti-TNFa (24) se observó mejoría clínica significativa y disminución de los reactantes de fase aguda, pero muchos pacientes desarrollaron anticuerpos contra el AcM, también se han hecho intentos con AcM humanizados con resultados alentadores (25). IL-2: las terapias dirigidas a esta citoquina han utilizados dos vías: 1) AcM contra el receptor de IL-2 (26) y 2) inmunoconjugados (IL-2 + toxina diftérica) (27, 28) con una moderada respuesta clínica y cierto grado de toxicidad. Otras citoquinas sobre las que se han hecho ensayos terapéuticos en AR son la IL-6 y el IF-c así como se estudia la posibilidad de utilizar IL-4 e IL-10 como inhibidores naturales de la actividad de las diversas citoquinas pro-inflamatorias. Los resultados de las terapias biológicas en AR hasta hoy no han sido completamente concluyentes, esto mantiene abierta la investigación y se buscan nuevas rutas de enfrentar esta compleja enfermedad. REFERENCIAS
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