TROMBOEMBOLIA PULMONAR

TROMBOEMBOLIA PULMONAR

El Tromboembolismo Pulmonar (TEP) y la Trombosis Venosa Profunda (TVP) constituyen una causa importante de morbilidad y mortalidad que puede observarse en varias condiciones clínicas. Desde el punto de vista epidemiológico el Tromboembolismo Pulmonar es responsable de más de 50.000 muertes al año en los Estados Unidos, y como se estima que alrededor del 10% de todos los Tromboembolismos Pulmonares son causa de muerte, la incidencia de Tromboembolismo Pulmonar no fatal podría ser más de 500.000 episodios al año. En estudios de necropsia, en un 25 - 30% se ha detectado evidencia de embolia antigua o reciente, que aumenta a 60% con técnicas especiales.
Además, la probabilidad de sobrevida después de un Tromboembolismo Pulmonar o Trombosis Venosa Profunda está reducida cuando se compara con controles según edad, género o raza.
Un hecho importante a destacar es que el diagnóstico premortem ocurre sólo en un 10-30% de todos los casos en que una embolia antigua o reciente se demuestra en autopsias (1, 2, 3).

DR. CARLOS ORTEGA R.
Sección Enfermedades Respiratorias
Servicio de Medicina Interna
Unidad Cuidados Intensivos
Hosp. Gmo. Grant Benavente
Concepción

PATOGENIA

Se sabe que más del 95% de los émbolos provienen de trombos que se originan en la circulación venosa profunda de las extremidades inferiores. El resto proviene de trombos que se originan en las cavidades cardíacas derechas o en otras venas, pero son muy raras a menos que exista un factor incitante como un catéter central o una sonda marcapaso. De este modo, la embolia pulmonar debe ser considerada como una complicación de la TVP de las venas de las extremidades inferiores.

En el Siglo XIX, Rudolf Virchow postuló la triada de factores que llevan a la coagulación intravascular: éxtasis, trauma local en las paredes vasculares, hipercoagulabilidad.

Se ha estudiado la coagulación en forma más o menos extensa, y existe por lo tanto una lista cada vez más creciente de condiciones con riesgo aumentado de trombogénesis: deficiencias de antitrombina III, proteína C, proteína S y componentes del sistema fibrinolítico, presencia de anticoagulante lúpico, etc.

Las condiciones señaladas anteriormente han sido catalogadas como estados de hipercoagulabilidad primarios, pero en la práctica lo que interesa es conocer aquellas condiciones clínicas comúnmente llamadas adquiridas, que constituyen un factor de riesgo aumentado que pueden precipitar una trombosis venosa. (1-2).

  1. Cirugía que requiera más de 30' anestesia general.
  2. Reposo prolongado en cama.
  3. Período postparto.
  4. Obesidad.
  5. Edad aumentada.
  6. Insuficiencia cardíaca.
  7. Fracturas y traumatismos.
  8. Carcinoma.
  9. Uso de estrógenos.
  10. Insuficiencia venosa crónica extrem. inferiores.

FISIOPATOLOGIA

El resultado inmediato del TEP es la obstrucción parcial o completa del flujo sanguíneo arterial pulmonar, lo que produce una serie de eventos fisiopalógicos que pueden ser caracterizados como "respiratorios" y "hemodinámicos".

Consecuencias Respiratorias: La obstrucción produce una zona del pulmón que es ventilada pero no perfundida, lo que se ha determinado espacio muerto intrapulmonar. Existe una bronconstricción que puede ser vista como un mecanismo para reducir la ventilación hacia la zona afectada y sería debido a la hipocapnia que resulta del cese del flujo sanguíneo.

Se produce una pérdida surfactante alveolar, que no ocurre inmediatamente. Se inicia alrededor de las 2 - 3 horas, siendo completa luego de 12 a 15 horas; esto conlleva la aparición de atelectásia luego de 24 a 48 horas de la interrupción del flujo.

La hipoxemia es una consecuencia común del TEP pero no siempre está presente. Se debe a varios mecanismos: trastorno de la relación V/Q, insuficiencia cardíaca con p02 en sangre venosa mixt baja y perfusión obligada hacia zonas no ventiladas.

Efectos hemodinámicos: El efecto primario es la reducción del área de sección del lecho vascular, lo que produce un aumento de la resistencia vascular pulmonar que cuando es muy marcada lleva a hipertensión pulmonar y falla aguda del ventrículo derecho. Además, se produce taquicardia y caída del débito cardíaco. Debido a que la capacidad de reserva del lecho capilar pulmonar es de gran magnitud, debe existir una obstrucción de más del 50% del área de sección para que ocurra una elevación significativa de la presión de la arteria pulmonar. Asociado a lo anterior hay una vasocontricción arterial, que sería producida por la liberación por sustancias vasoactivas (serotonina y tromboxano).

Por lo tanto, se plantea que si bien el factor clave es la extensión de la obstrucción, existen factores humorales y/o reflejos que comprometen la circulación en una extensión mayor de lo que podría esperarse sólo por el factor mecánico del émbolo.

Otro hecho importante es el estado cardiovascular previo del paciente, de tal suerte que una embolia pequeña sin mayores consecuencias en un individuo sano, puede ser severa en un cardiópata averiado o con una patología pulmonar crónica.

Estudios experimentales y clínicos han demostrado que la ocurrencia de infarto pulmonar acompaña rara vez a la obstrucción por un émbolo, ya que el tejido pulmonar obtiene oxígeno por tres vías: la circulación pulmonar, circulación bronquial y las vías áreas. Así se estima que menos el 10% de los TEP conduce a un infarto, cifra que aumenta a 30% o más en enfermos con insuficiencia ventricular izquierda, estenosis mitral y L.C.F.A.

ASPECTOS CLINICOS DEL TEP

La sospecha clínica sigue siendo de importancia capital para plantear el diagnóstico. En aquellos pacientes sin enfermedad cardíaca previa, la disnea es el síntoma principal y la taquipnea, el signo más frecuente (Tabla Nº I).

En términos generales la disnea, el síncope y la cianosis indican un TEP grave; la presencia de dolor tipo pleurítico a menudo denota que la embolia es más bien pequeña y se localiza en el lecho distal. En pacientes hipotensos se debe sospechar un TEP cuando hay factores predisponentes a un TVP y existe evidencia clínica de un Cor Pulmonar Agudo (claudicación aguda del ventrículo derecho) tales como: distensión venosa yugular, presencia de R3, ventriculo derecho palpable, taquicardia, taquipnea asociada a alteraciones del ECG que se describirá más adelante.

El diagnóstico diferencial de TEP debe plantearse con varias condiciones clínicas que se detallan a continuación:

  • Infarto agudo al miocardio
  • Insuficiencia cardíaca congestivo
  • Asma
  • Cáncer intratoráxico
  • Neumotórax
  • Dolor musculoesquelético
  • Neumonía
  • Hipertensión pulmonar primaria.
  • Pericarditis
  • Fracturas costales
  • Osteocondritis
  • Ansiedad

Del punto de vista de la presentación clínica del TEP, se pueden distinguir varios síndromes clínicos que tiene utilidad en establecer un pronóstico y puede decidir el manejo más apropiado:

  1. Embolia pulmonar masiva
  2. Embolia pulmonar moderada a severa
  3. Embolia pulmonar leve a moderada
  4. Infarto pulmonar
  5. Embolia paradójica
  6. Embolia pulmonar no trombótica

En la Tabla Nº II se detalla las características principales de cada síndrome, si existe o no compromiso de la función del ventrículo derecho y el tratamiento más apropiado.

DIAGNOSTICO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

Aunque se ha evaluado varias pruebas para su diagnóstico, sólo tres han demostrado ser seguras para pacientes sintomáticos: a) la venografía; b) la pletismografía de impedancia; e) la ultrasonografía. Cuando se usan en forma apropiada cualquiera de estos métodos es aceptable, pero la ultrasonografía es el método de elección en la mayoría de los que tienen TVP clínicamente sospechoso. Si bien es cierto, menos del 20% de los pacientes con TEP demostrado, tienen síntomas y signos de TVP y más o menos 70% de ellos tienen evidencia de trombosis a la venografía. Más aún, un test negativo para TVP no debe ser usado como argumento para descartar un TEP, por cuanto un 30% no tienen una TV demostrable, o bien porque el trombo se embolizó en forma completa, o porque se originó en las venas femoral profunda, ilíaca interna, venas renales o la vena cava inferior que no se visualizan bien a la flebografía. (5).

Prueba del Dímero D: Tiene una alta sensibilidad y una especificidad moderada. Un nivel del Dímero D determinado por la técnica de ELISA tiene un 90% de sensibilidad para identificar pacientes con TEP demostrado por cintigrafía o angiografía. Este examen se basa en que la mayoría de estos enfermos presentan una fibrinolisis, que no es un factor para impedir la embolia pero que es suficiente para degradar parte del coágulo de fibrina en dímeros. Niveles elevados se encuentran en el postoperatorio hasta una semana. También es infarto agudo al miocardio, trauma, sepsis y otras enfermedades agudas. (2-6).

DIAGNOSTICO DE TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

Si bien, la sospecha clínica es el hecho más importante, es a la vez muy específica, pudiendo ser muy similar a otros trastornos cardiorespiratorios o incluso músculos esqueléticos. A continuación se señala la utilidad de distintos exámenes de apoyo diagnóstico:

1.- Electrocardiograma: A menudo es normal o revela cambios inespecíficos, pero es útil para el diagnóstico diferencial con infarto al miocardio o pericarditis. En el contexto de un TEP, la evidencia de sobrecarga aguda del VD es altamente sugerente; en la Tabla III se muestra la lista de alteraciones y lo interesante es que en una serie de 49 pacientes con TEP probado, al menos 3 hechos estaban presentes. (2-7).

2.- Radiografía de tórax: Rara vez el diagnóstico puede revelar el signo de Hampton (opacidad semilunar con la base apuntado hacia la superficie pleural). Otros hallazgos son la presencia de derrame pleural, atelectasias subsegmentarias, infiltrados pulmonares, elevación del hemidiafragma, regiones de aligoemia o sombra vascular en el hilio pulmonar. Pero ninguna de estas alteraciones es diagnosticada, por cuanto puede verse en otras condiciones: LCFA, neumonía, atelectasias. (5).

3.- Gases en sangre arterial: La medición es raramente útil ya que no tiene especificidad y sólo una sensibilidad moderada. Hipoxemia e hipocapnia se observa en condiciones que simulan TEP y puede ser normales en TEP menores. (2-5).

4.- Cintigrafía pulmonar:

a.- Cintigrafía de perfusión: Consiste en inyectar macroagregados de albúmina humana marcadas con un radioisótopo, los que son atrapados en el lecho capilar reflejando la distribución del flujo. Es muy útil por cuanto es una prueba segura, rápidamente disponible, normalmente no invasiva y que al ser normal descarta el TEP.

b.- Cintigrafía de ventilación: Se practica con aerosoles radioactivos que son inhalados y exhalados mientras una gama cámara registra la distribución de la radioactividad en los alvéolos. (5,8)

Una cintigrafía de perfusión anormal es inespecífico por sí misma, pero combinando la cintigrafía de perfusión y ventilación se produce patrones a los que se puede asignar probabilidades de existencia de TEP. En general, esto se refleja en el tamaño y patrón de los defectos de perfusión. Así, grandes defectos son más posibles que sean causados por un TEP que los defectos pequeños; y por otro lado, defectos discordantes (defectos de perfusión con ventilación normal en la misma zona) corresponde con más probabilidad a un TEP que los defectos concordantes.

Cuando se combina una alta probabilidad clínica de TEP con una cintigrafía de V/Q con un patrón de alta probabilidad, se asocia a TEP en 96% de las veces. Una probabilidad clínica moderada, por otro lado, combinada con una cintigrafía pulmonar con alta probabilidad, se asocia con TEP en 80 - 88%. Desafortunadamente estas dos combinaciones ocurren en 12-38% de los pacientes con cintigrafía alterada. Además, más o menos un 50% de aquellos que tiene una baja probabilidad clínica, pero alta probabilidad al cintigrama, tienen finalmente un TEP Por último, la probabilidad clínica es baja y el cintigrama es de baja probabilidad, para efectos prácticos, el diagnóstico de TEP puede ser excluido, ya que se demuestra en menos del 6% de las veces. (Tabla Nº IV). (5, 8, 9)

En los pacientes con TEP clínicamente sospechoso y con un cintigrama pulmonar anormal, la decisión de tratar o no tratar sin mayor investigación puede ser hecha en menos del 50%; en el resto se deberá practicar otros exámenes.

Angiografía pulmonar: Es el examen más confiable y específico para establecer el diagnóstico definitivo. Si bien el demostrar un defecto de llene intraluminal en forma constante permite establecer el diagnóstico, es un procedimiento costoso, invasivo, no factible de realizar y aún más, no disponible en la mayoría de los hospitales.

Ecocardiografía: Es una técnica rápida, práctica, sensible, para identificar la sobrecarga del VD. La frecuencia de los signos va a depender de la población en estudio. Así se ha visto que la frecuencia de dilatación de VD excede el 90% cuando hay hipertensión pulmonar. Los que presentan disfunción de VD tienen un pronóstico peor y un mayor riesgo de recidiva y muerte. Los signos ecocardiográficos son: visualización directa del trombo (raro), dilatación de VD, hipokinesia de VD, movimiento anormal del septum, insuficiencia tricuspídea, dilatación de la arteria pulmonar, falta de disminución del colapso inspiratorio de la vena cava inferior".

MANEJO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y DEL TEP

Profilaxis: Constituye el modo más efectivo para reducir la mortalidad debida al TEP y la morbilidad por síndrome post trombótico. Los pacientes pueden clasificarse en riesgo alto, moderado o bajo de desarrollar TVP, sobre bases de criterios clínicos. La elección de la misma debe ir de acuerdo al riesgo.

La profilaxis se logra ya sea modulando los factores de coagulación o previniendo el éxtasis venoso. (Tabla Nº V)

Los siguientes tipos de profilaxis tienen una eficacia comprobada: heparina s.c. en dosis baja, compresión neumática intermitente de ext. inf., anticoagulantes orales, dosis ajustada de heparina s.c., heparinas de bajo peso molecular, compresión graduada de extremidades inferiores.

Elección de la profilaxis:

1.- Cirugía general y enf. crónicas: Dosis bajas de heparina s.c.. Si hay riesgo de sangramiento se debe usar compresión neumática.

2.- Cirugía de cadera: Heparina de bajo PM, anticoagulantes orales o dosis ajustada de heparina. De las tres, la primera es la más conveniente, ya que no requiere monitoreo de laboratorio.

3.- Cirugía mayor de cadera: Heparina de bajo peso molecular y compresión neumática intermitente. Es mejor la primera.

4.- Cirugía genitourinaria, neurocirugía y cirugía ocular: compresión neumática intermitente con o sin compresión graduada es efectiva y no aumenta el riesgo de sangramiento.(5)

TRATAMIENTO DE LA TVP Y DEL TEP

Los objetivos del tratamiento son: impedir la extensión del trombo, impedir la embolia y en ciertas situaciones, acelerar la fibrinolisis. Los anticoagulantes son efectivos pero deben mantenerse por semanas o meses después del evento agudo. De los dos tipos de anticoagulantes en uso, la heparina actúa de inmediato, catalizando la inhibición de los factores de la coagulación activados (principalmente la trombina y el factor Xa) por antitrombina III, mientras que los cumarínicos actúan en forma más lenta, inhibiendo la síntesis de los factores Vit K dependientes. Ambos inhiben la generación de factor Xa y trombina, cuando se administran en dosis bajas; las AC orales no inhiben la actividad de trombina directamente, pero modulan la generación posterior disminuyendo los factores funcionales. Heparina en cambio puede inhibir la actividad de trombina como su generación.

Las enzimas fibrinolíticas: Streptokinasa, urokinasa y el activador tisular del plasminógeno (ATP) aceleran la velocidad de disolución del trombo y émbolo. La Trombolisis es más cara que la terapia anticoagulante y se asocia con alto riesgo de sangramiento, por lo tanto el uso debe restringirse a enfermos seleccionados, en casos de TEP severo o masivo y los que tienen una TVP mayor.

Con respecto a la remoción quirúrgica del trombo (trombectomía venosa) o el émbolo (embolectomía pulmonar), la indicación es rara ya que el TEP puede ser prevenido con gran efectividad por los anticoagulantes.

Existe evidencia científica que los pacientes con TEP tienen una alta, mortalidad y alta tasa de recurrencia si no se tratan, y por otro lado, hay evidencia que los que tienen trombosis de la pierna o próxima sintomático tienen alta tasa de recurrencia sin tratamiento. Los anticoagulantes reducen por lo tanto la mortalidad y recurrencia del TEP y de la TVP.

Heparina: Su uso se inicia con un bolo de 5000 U. segundo por una infusión continua de 1.400 U/h o una inyección sbc. de 17.500 U dos veces al día. También se puede indicar un régimen ajustado al peso: bolo de inicio de 80 U/kg. seguido de una infusión continua de 18 U/kg x hr. La dosis luego se ajusta con un control de TTPa a las 6 hrs.. Siguiendo un monograma se programa las dosis siguientes. Posteriormente se hará al menos un control diario cuando se ha logrado el rango terapéutico. El anticoagulante oral puede iniciarse ya en las primeras 24 hrs. y la heparina se continúa por 5 días o más hasta que el tiempo de protrombina esté, en rango, terapéutico por 2 días.

Rango terapéutico: Este concepto se basa en estudios experimentales en animales y en dos estudios prospectivos en humanos (10-11). Se demostró que el crecimiento del trombo se previene prolongando el TTPa ± 2 veces el control y por otra parte se vio que el riesgo de recurrencia está aumentado si el TTPa era menor de 1,5 v que la media de un rango normal. Para muchos de los kits de TTPa disponibles en el comercio, el rango terapéutico es de 1.8 - 3.0 v, aunque para algunos reactivos menos sensibles puede ser de 1.5 - 2.0 v. Hay una gran variación paciente a paciente en la dosis requerida para lograr un TTPa terapéutico. Cuando se usa una infusión continua en dosis de 32.000 U/24 hrs., el ajuste se hace de acuerdo a monogramas con controles de TTPa cada 6 hrs. Así más del 80% tendrá un rango útil a las 24 hrs. y más del 90% lo hará dentro de las 48 hrs.

Duración del tratamiento con Heparina: La práctica de usarla durante 7 - 10 días ha cambiado debido a los resultados de dos estudios randomizados en enfermos con TVR En ellos se demostró que 4 - 5 días de heparina era tan efectivos como 9 - 10 días. Sin embargo, esto no es aplicable a los pacientes que tengan una trombosis ileofemoral mayor o un TEP severo, recomendándose en estos casos tratarlos por 7 - 10 días y retrasar el inicio del anticoagulante oral hasta que el TTPa esté en rango terapéutico pro 3 días. (5-1l).

Heparina Subcutánea: Se ha comprobado en ensayos randomizados que puede ser tan eficaz como la heparina en infusión continua e igualmente segura, asumiendo que se da en dosis de ataque adecuada y que luego se ajusta de acuerdo al TTPa. Se ha visto que cuando se usa en dosis de hasta 15.000 U los efectos son subterapéuticos en un gran de los casos, en cambio, en dosis de 17.500 U, 2v/día luego de un bolo inicial de 5.000 U es segura y eficaz. Su uso está limitado en pacientes en shock o insuficiencia cardíaca ya que el flujo sanguíneo en estos casos es bajo y variable.

Heparinas de bajo peso molecular: Se ha comparado su uso en dosis fijas por vía subcutánea con heparina en infusión continua en TVP. Los resultados en meta-análisis indican que son tan efectivas y seguras como la heparina standard. Esto es importante por cuanto algunas de las TVP pueden ser manejadas en su domicilio. También se postula su eficacia y seguridad en el embarazo y que se asocian con menos incidencia de trombocitopenia y osteoporosis inducida.

ANTICOAGULANTES ORALES

Existen dos estudios randomizados que demuestran que la incidencia de recurrencia podría ser marcadamente reducida si la heparina es seguida por un curso de tres meses de warfarina, con una intensidad moderada. Vale decir un INR de 2.0 - 3.0 la incidencia de sangramiento es 4 veces más baja que con un INR de 3.0 - 4.0, aunque este rango más alto ha sido recomendado para pacientes con presencia de anticuerpos antifosfolípidos.

Efecto antitrombótico: Durante las primeras 24 hrs. del tratamiento existe el riesgo potencial de un estado de hipercoagulabilidad, debido a la disminución de los niveles de Proteína C antes de que se produzcan los efectos en los factores X y II en forma completa. Por experimentos se demostró que el efecto antitrombótico requiere 6 días, mientras que el efecto anticoagulante se refleja ± dentro de los 2 días. La actividad antitrombótica requiere una disminución del factor II que tiene una vida x de 60 horas. Este hecho apoya la racionalidad de sobreponer heparina + warfarina hasta que el factor II esté bajo, o sea ± 4 días.

Duración del tratamiento: En general varía de 3 - 6 meses. El riesgo de recurrencia es baja en TVP de la pierna y con factor reversible (2ª cirugía o trauma), pero no así en TVP, asociada a neoplasia o idiopática. De este modo, en caso de primer episodio de TVP la duración puede ser 6 semanas a 3 meses; y de 3 a 6 meses en caso de TVP idiopática. La duración será indefinida en casos de déficit de anti trombina III, proteína C, proteína S, anticoagulante lúpico y en los que tienen 2 episodios documentados de TVP.

TROMBOLISIS

Es más efectiva que la heparina en producir una lisis rápida del coágulo, sin embargo, es más cara, y se asocia con mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. No está indicada en la mayoría de los TEP ya que responden favorablemente con la terapia anticoagulante. Está contrindicada en el post operatorio y otras situaciones con alto riesgo de sangramiento. (5)

La Trombolisis puede ser potencialmente la única manera de salvar la vida en pacientes con TEP masivo y debe ser considerada seriamente como medida terapéutica en TEP severo con síncope, hipotensión, hipoxemia o insuficiencia cardíaca. También en TEP submasivo con patología cardíaca o respiratoria subyacente. Hay evidencia limitada que sugiere que la terapia trombolítica previene la aparición del síndrome post trombótico en TVP aguda de comienzo reciente.

También estaría indicada en pacientes seleccionados con trombosis venosa proximal extensa.

ESQUEMAS DE TROMBOLISIS RECOMENDADOS POR LA FDA

Estreptokinasa: 250.000 UI como dosis de carga en 30 min.; seguida de una infusión continua 100.000 U/Hr por 24 hrs., aprob. en 1977.

Urokinasa: 4.400 UI/Kg como dosis de carga de 10 min. seguida de infusión de 4.400 UI/ Kg/Hr. por 12 - 24 horas, aprobada en 1978 rt-PA: 100 mg como una infusión periférico continua administrada sobre 2 horas, aprobada en 1990 (2).

INTERRUPCION DE VENA CAVA INFERIOR

Se usa cuando existe una contraindicación para el tratamiento anticoagulante: presencia de sangramiento activo, post operado de neurocirugía, complicación del tratamiento anticoagulante, quimioterapia intensa. También cuando hay fracaso del tratamiento anticoagulante y como profilaxis en enfermos de alto riesgo.

Embolectomía quirúrgica: Raramente se usa ya que su beneficio es limitado y generalmente se asocia a recurrencia a pesar de la terapia anticoagulante, y esto es debido a que deja una superficie venosa que es altamente trombogénica. Aunque la embolectomía pulmonar puede ser un procedimiento de salvataje en TEP masivo, la mayoría de los centros no tiene los recursos, personal y facilidades logísticas para realizar esta cirugía; estaría indicada en TEP crónico con hipertensión pulmonar.

REFERENCIAS

  1. Mosse K., Pulmonary Embolism. en Harrison"s principles of Internal Medicine, 1994, 13" Ed.
  2. Goldhaber S. Pulmonary Emboslism. En Braunwald. Textbook of Cardiovascular Diseases, 1996: 1582-1603.
  3. Kriffin, W:D:, et al: The epidemiology of diagnosed pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the ederly. Arch. Int. Med. 1994; 154: 861.
  4. Stein, P.D., Heles C.A. et al: Clinical, Laboratory, roentgenographic, and electrocardiographics in patiens with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac o pulmonary disease: Chest 1991; 100: 598.
  5. Hirsh J. Hoak, j., Management of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Emboslism, Circulation, 1996: 93: 2212-2245.
  6. Bounameaux H., Ciralici R Measurement of D- dimer inplasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991; 337: 196-200.
  7. Sueram N., Cheriex E.C. et al.: Value of the 12-lead electrocardiogram at hospital admission in the diagnosis of pulmonary embolism. Am. Jour. Cardiol. 1994; 73: 298.
  8. The Pioped Investigators. JAMA, 1990; 263:2753-2759.
  9. Hull RD.. Hirsh. J., et al: Pulmonar angiography, ventilation lung scanning, and venography for clinically suspected pulmonar embolism with anormal perfusion scan. Ann. Int. Med. 1983; 98: 891-899.
  10. Busn D. Gallus, A. et al A prospective study of the value of monitoring heparine treatment with the aPTT. NEJM. 1972; 287: 324-327.
  11. Hull R.D., Raskob GE, Hirsh J. et al: Continuous intravenous heparine compared with intermitent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal vein thrombosis. NEJM, 1986; 315: 1109-1114.