MOLECULAS DE ADHESION CELULAR (CAMS)

Dra. Encarnación Sáenz Benito
Departamento de Medicina Interna.
Sección Reumatología
Facultad de Medicina.
Universidad de Concepción

Desde 1907, en que Wilson publicó su trabajo "On some phenomena of coalescence and regeneration in sponges" (1), es conocido que al disociar mecánicamente las células de dos especies diferentes de esponjas marinas, y colocar en medio líquido una mezcla de ellas, éstas se reúnen nuevamente formando las mismas esponjas originales. Se demostró así, que las células de un organismo multicelular se reconocen entre sí y se adhieren específicamente (Figura 1). Actualmente se sabe que este proceso está basado en la presencia de moléculas específicas, denominadas "Moléculas de Adhesión Celular" (CAMS, término anglosajón), las cuales forman parte de un conjunto muy complejo cuyas funciones van más allá del simple reconocimiento y adherencia celular y que poseen enorme importancia en múltiples procesos biológicos tanto normales como patológicos que están en plena etapa de investigación.
Los CAMs son glicoproteínas ubicadas en la superficie celular que constituye receptores celulares, aunque también se encuentran en la matriz tisular, y mediante las cuales se efectúan las interacciones específicas célula-célula y célula-matriz. Estas glicoproteínas tienen en un extremo un grupo carboxilo, el llamado carboxi-terminal, que se encuentra fijo en el citoplasma y en el cito-esqueleto. Inmediatamente después del carboxi-terminal se encuentra la región transmembrana, que atraviesa la membrana celular. El resto de la glicoproteína se ubica extracelularmente y termina en un grupo amino, el amino-terminal que da la especificidad a la molécula para unirse a otras CAMS.

De acuerdo al número de cadenas las MACs pueden ser monoméricas, formadas por una sola cadena glicoproteina, diméricas constituidas por dos cadenas idénticas y heterodiméricas, en las cuales ambas cadenas son diferentes. Todas las funciones biológicas parecen requerir, o son influenciadas, por estas interacciones, especialmente la embriogénesis, la forma celular, el desarrollo tisular, la adhesión celular, la migración de células, los procesos inflamatorios e inmunológicos y muchos otros (2).

En cuanto a las características generales las CAMs pueden ser "homofílicas" o "heterofílicas". Son "homofílicas" aquellas que se unen específicamente a otras CAMs idénticas a ellas mismas, y "heterofílicas" las que lo hacen con otros receptores o CAMS diferentes. Una determinada CAM puede unirse en forma homotípica, si lo hace con receptores ubicados en el mismo tipo de células que en el que ella se encuentra. La unión de CAMs de células diferentes se llama heterotípica. Hay CAMs que son constitutivas de una célula y otras que requieren activación previa antes de expresarse. (2).

Estructuralmente existen cinco familias de CAMS: (1-3).

  1. Cadherinas
  2. Del supergen inmunoglobulinas
  3. Integrinas
  4. Selectinas
  5. Proteoglicano

CADHERINAS: Son moléculas monoméricas, que constituyen receptores homofílicos que se unen a cadherinas idénticas expresadas en células horno o heterotípicas para establecer contacto célula-célula (Figura 2). Su acción es calcio y temperatura dependiente. En una célula puede expresarse más de una cadherina. Se conocen al menos doce de ellas pero las más estudiadas son tres:

  1. E-Cadherina, presente en epitelios de diferentes tejidos como hígado y riñón.
  2. N-Cadherina, propia del tejido neural, se expresa en el cerebro pero también en el músculo cardíaco.
  3. P-Cadherina encontrada en la placenta.

La acción de las Cadherinas permite la adhesión celular y la mantención de los tejidos, la persistencia de los espacios intercelulares, el desarrollo embrionario, el crecimiento embrionario, la implantación de los blastómeros y la morfogénesis. (1, 3, 4).

FAMILIA SUPERGEN INMUNOGLOBULINAS

Son receptores celulares que incluyen un gran número de proteínas, con diversas funciones y distribución tisular. Todas ellas comparten una región de 60 a 100 aminoácidos entre dos cisternas, que están dispuestos en dos bandas antiparalelas unidas por puentes disulfuro. Estas bandas forman un pliegue de Inmunoglobulina que constituye un dominio. Todos los miembros de esta familia poseen al menos uno de estos dominios (Figura 3). Algunas de estas CAMs son secretadas y dejan de ser receptores de superficie.

Las CAMs de este grupo pueden ser monoméricas, diméricas o heterodiméricas. Respecto a las moléculas a las que se unen, pueden ser homofílicas o heterofílicas y pueden reaccionar con células homotípicas o heterotípicas.

Entre las CAMs integrantes de esta familia están:

  1. Las inmunoglobulinas (anticuerpos).
  2. El receptor de las células T (TCR).
  3. El receptor CD3 que se asocia al TCR en el reconocimiento del antígeno en los linfocitos T.
  4. El Complejo Mayor de Histocompatibilidad HLA de clase I y II
  5. Las N-CAMs que se encuentran en las neuronas.
  6. La PE-CAM-1 ubicada en plaquetas y endotelio.
  7. El receptor del factor activador de plaquetas (PDGE).
  8. LA ICAM-2 (Inter cellular adhesion molecule.
  9. La VCAM-1, (V por "vascular") se expresa en endotelios activados por factor de necrosis tumoral (INF) en la inflamación vascular. Su ligación es una Beta-1 integrina, presente en leucocitos activados produciendo adhesión firme y migración leucocitaria.
  10. Múltiples receptores presentes en los diferentes tipos de linfocitos, algunos con funciones inmunológicas conocidas y otros cuyos efectos aún no están bien comprendidos. En este grupo se ubican los receptores CD-1, CD-2, CD-3, CD4, CD-7, CD-8, CD-19, CD-22, CD-28, CD-31, CD-54, CD-58. (1).

La mayor función de la Familia Supergen Ig es el reconocimiento célula-célula y la unión con el antígeno. Estas CAMs intervienen en procesos biológicos vitales, como las reacciones inmunológicas antígeno-dependientes y antígeno-independientes, en la norfogénesis, en el desarrollo neuronal, en el crecimiento y diferenciación celular y en la inflación. Algunas sirven como receptores virales. (1, 3, 5, 6, 7, 8).

INTEGRINAS

Son receptores de membrana heterodiméricos que median interacciones célula-célula y célula matriz (1). Están formadas por dos cadenas diferentes asociadas de manera no covalente, la subunidad alfa y la subunidad beta. (Figura 4).

De acuerdo a las características de la subunidad alfa, las integrinas se dividen en ocho familias: (1,3).

  1. Beta-1-Integrinas llamadas también VLA o "Very late activation antigens".
  2. Beta-2-Integrinas denominadas también Leu-CAM.
  3. Beta-3-Integinas.
  4. Beta-4-Integrinas.
  5. Beta-5-Integrinas.
  6. Beta-6-Integrinas.
  7. Beta-7-Integrinas.
  8. Beta-8-Integrinas.

De estas ocho familias la más conocidas son las tres primeras. Desde las Beta-5 en adelante han sido descritas sólo recientemente y están en estudio. Se sabe que de las Beta-6, una de ellas, la Beta-6, 4 alfa, al parecer se encuentra sólo en las células epiteliales. Las Beta-7 se ubican en los linfocitos y en células epiteliales y cumplirían su función en el alojamiento de los linfocitos en las placas de Peyer y en la inmunidad a nivel de mucosas.

Beta-1-Integrinas o VLA

Son receptores de matriz que se expresan en una variedad de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas, siendo su expresión regulada por la diferenciación celular y por el estímulo inflamatorio.

Las Beta 1 Integrinas median generalmente interacciones entre las células y uno o más componentes de la matriz intercelular, permitiendo la unión de la célula a la matriz y modulando funciones celulares específicas, como el crecimiento, maduración, migración, proliferación, citotoxicidad y fagocitosis. Entre ellas se encuentra la Beta1-2-alfa Integrina, conocida también como Glicoproteína Ia/IIa, la cual se expresa en la superficie plaquetaria y que permite la unión de la plaqueta al colágeno y cuya deficiencia es causa de alteraciones de la coagulación.

También algunas Beta-1 Integrinas median la adhesión célula-célula, como la Beta-1-4-alfa Integrina que media la agregación entre linfocitos homotípicos, la adhesión célula B-Célula T, la adhesión entre célula endotelial-célula T y la unión firme entre los leucocitos y endotelio al ligarse con la VCAM-1 de éstos.

Otras Beta 1 Integrinas facilitan la entrada a la célula de algunos virus como el VIH y de algunos bacterios.

Beta-2-Integrinas o Leu-CAM o CD11/CD18

Estas moléculas se expresan solamente en los leucocitos. Su cadena alfa es la CD11 y la cadena beta es la CD18. Según la estructura del CD11 forman tres grupos:

Leu-CAM CD 11 a/CD18
Leu-CAM CD 11 b/CD18
Leu-CAM CD 11 c/CD18

Las Leu-CAM CD11a/CD18 leucocitarias tienen dos ligandos, ambos pertenecientes a las CAMs de la Familia Supergen Inmunoglobulinas.

Las Leu-CAM CD11b/CD18 se expresan exclusivamente en los granulocitos, NKs y monocitos. Ellas son las Integrinas más abundantes en los neutrófilos, donde se encuentran almacenadas en los gránulos intracelulares y son expresados en la superficie leucocitaria después de la activación celular. Pueden actuar con varios ligandos, como el C3 el C3b inactivo, y con factores de la coagulación, como el fibrinógeno y el Factor X. Estos receptores también median la unión de los macrófagos a diversos parásitos, como el "Histoplasma sp".

Las Beta-2 Integrinas tienen importancia fundamental en las funciones leucocitarias. Permiten la quimiotaxis de los fagocitos, la adhesión de leucocitos a diferentes sustratos actúan en la fagocitosis de bacterias y hongos opsonizados por el C3. Intervienen en la adhesión de leucocitos al endotelio activado previamente por citoquinas y son indispensable en la extravasación de fagocitos en los procesos inflamatorios. Actúan también en la proliferación de los linfocitos y NK. Sin embargo, su ausencia congénita en los linfocitos no produce alteraciones funcionales, probablemente porque su función es compensada por otras CAMs como las Beta1-Integrinas.

Beta-3-Integrinas o Citoadhesinas

Son receptores que median adhesión homotípica (entre célula iguales) como también unión a matriz. Ellos se encuentran en plaquetas y leucocitos. Según las características de la cadena alfa hay tres tipos de Beta-3 Integrinas:

  1. Las beta-3, alfa-2b-Integrinas, llamadas también IIb/IIIa, ubicadas en las plaquetas y que median la adhesión plaquetaria al colágeno y entre ellas. Son proteínas cuantitativamente importantes en las plaquetas, constituyendo el 2% del total. Su deficiencia resulta de la alteración de la coagulación denominada Tromboastenia de Glanzman, debido a la falta de agregación plaquetaria en respuesta a la activación.
  2. Las beta-3, alfa-V-Integrinas o Vitronectina.
  3. Las beta-3, alfa-R presentes en los leucocitos y que promueven la fagocitosis en los neutrófilos y monocitos.

Las diversas Integrinas pueden compartir el mismo ligando, como por ejemplo, el colágeno, la fibronectina y la laminina. Ellas proveen la unión entre la matriz extracelular y el citoesqueleto, al mismo tiempo que transmiten señales de activación metabólica.

SELECTINAS O LEC-CAMs

Son receptores de adhesión monoméricos cuya región extracelular aminoterminal contiene una porción semejante a lectina, un dominio parecido al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y varias estructuras semejantes a proteínas reguladores del Complemento. De ahí su nombre LEC-CAMs L por Lectina-símil, E por EGF-Símil y C por Complemento (proteínas regulatorias) símil. (Figura 5).

Se han descrito tres miembros en esta familia: (1-3).

  1. L-Selectina, denominada también LEC-CAM-1, MEL-14, LAM-1 Leu-8 o LY-22 que se expresa constitutivamente en la mayoría de los leucocitos. Entre sus funciones está el alojamiento de los linfocitos en los ganglios periféricos. También interviene en la adhesión y acumulación de neutrófilos al endotelio inflamado.
  2. E-Selectina o LEC-CAM-2 o ELAM-1, que se expresa de manera transitoria en los endotelios vasculares en respuesta a la IL1 o TNF en los procesos inflamatorios. Ella permite la adhesión de macrófagos y neutrófilos al endotelio inflamado.
  3. P-Selectina o LEC-CAM-3, presente en la plaquetas y células endoteliales. Mediante esta MAC se adhieren los fagocitos a las plaquetas activadas y a las células endoteliales.

Las tres Selectinas tienen relación con la interacción célula-célula entre leucocitos y células endoteliales. Su rol más importante está en la adhesión inicial, de neutrófilos y monocitos, al endotelio activado por citoquinas, lo que permite posteriormente la quimiotaxis mediada por Integrinas y la migración transendotelial.

PROTEOGLICANOS

Esta familia de proteínas tiene en común la presencia de una o más cadenas laterales glucosa-amino-glicano mediante las cuales interactúan con las proteínas de la matriz y con factores de crecimiento. (Figura 6). Los proteoglicanos forman parte de la matriz colágena, pero también existen algunos que se expresan en superficies celulares y permiten que ellas se unan a la matriz. Entre estas moléculas se encuentra el Syndecan.

El Syndecan se ubica en la superficie de las células epiteliales, permitiendo su unión al colágeno y estabilizando los epitelios. (1).

Todas las CAMs estudiadas tienen importancia fisiológica según la función que cada una desempeña, pero además cumplen una importante función en procesos patológicos como la injuria tisular inmunológica, la inflamación aguda y crónica, la trombogénesis y la oclusión vascular.

En la inflamación hay diferentes etapas en que intervienen las CAMS (Figura 7).

  1. Adhesión laxa de los leucocitos al endotelio vascular, activado por citoquinas, y su deslizamiento a lo largo de él. Ella se efectúa a través de las Selectinas E, L y P expresadas en el endotelio y que se unen a su ligando sialyl Lewis X leucocitario.
  2. Activación de las Integrinas leucocitarias, especialmente de la Beta 1-Alfa 4-Integrina.
  3. Adhesión firme de los leucocitos al endotelio mediante la unión de la Beta 1-Alfa 4-Integrina leucocitaria activada a la VCAM-1 endotelial (Super gen Ig) endotelial.
  4. Migración de leucocitos al intersticio, guiada también por la Integrina unida a la VCAM-1. (9,10).

Se ha descrito intervención de las CAMs en múltiples enfermedades, y los reportes bibliográficos son cada vez más numerosos. La diseminación de metástasis estaría dada por la alteración de las CAMs en las células tumorales y se están comunicando alteraciones de estas moléculas en diferentes enfermedades malignas, como neoplasias pulmonares de vejiga, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, neoplasias de riñón y vejiga, melanomas, leucemias y otros (11, 12, 13, 14, 15, 16, 17). Se ha comunicado intervención patogénica de estas moléculas en el asma bronquial, en relación a la adhesión de eosinófilos a la mucosa bronquial y en inflamaciones pulmonares agudas (18). También se relacionan estos receptores con Vasculitis y con enfermedades reumatológica como Artritis Reumatoidea, Esclerosis Sistémica Progresiva, Síndrome de Sjogren, Lupus Eritematoso Sistémico, Osteoporosis y con alteraciones en la coagulación. (19, 20). En el futuro se espera que el mejor conocimiento de ellas permita comprender la patogenia y la intervención terapéutica a nivel fisiopatológico.