FARMACOLOGIA ADRENERGICA

Esta guía de estudio está diseñada para facilitar la comprensión  de los agentes simpaticomiméticos y simpaticolíticos y los receptores adrenérgicos con los cuales interactúan estos agentes para producir sus efectos terapéuticos. Esta primera parte abarcará información básica con respecto a los receptores adrenérgicos y como funcionan estos receptores para mediar la actividad del sistema nervioso simpático.

Objetivos

Entender el criterio con el cual se definen los receptores a y b.

Entender los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los receptores a y b y como la activación de los receptores determina cambios en las funciones fisiológicas.

Entender los efectos de la activación de los receptores a y b en el corazón y los vasos sanguíneos.

Entender los efectos de  isoproterenol, adrenalina y noradrenalina en el sistema cardiovascular.

Los receptores adrenérgicos que responden a la actividad del sistema nervioso simpático han sido clasificados en dos grandes grupos: los a-adrenoceptores y b-adrenoceptores.
 

Receptores b

Los receptores b se han subdividido en receptores  b₁ and b_2.  Se debe hacer notar que recientemente se han aislado, clonado y caracterizado receptores b₃ y b₄. El receptor b₃  podría estar involucrado en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Este receptor podría ser el sitio de acción de fármacos antiobesidad en el futuro. Las funciones del receptor b₄ todavía no han sido descubiertas. Para el propósito de este material, nos dedicaremos al estudio de los receptores  b₁ y b₂. La subclasificación de receptores b se basa en la siguiente en los siguientes datos experimentales. Se examinó la capacidad de la adrenalina, noradrenalina e isoproterenol de aumentar la fuerza de contracción del miocardio y se obtuvo las curvas dosis respuesta que se muestran más abajo.

También se calcularon las constantes de disociación en el equilibrio. ISO tiene la más alta afinidad por el receptor seguido de ADR, que fue aproximadamente igual en afinidad que la NA. El receptor en el corazón que es responsable de la acción de estos compuestos se denomina receptor b₁  (b₁ = ISO>ADR>NA).

Del mismo modo, si se examina la capacidad de los mismos conpuestos para producir broncodilatación se obtienen los datos que aparecen más abajo. ISO también tiene mayor afinidad seguida de ADR pero en este sistema de receptores NA tiene una mucho menor afinidad por receptor que ADR. Un receptor con este rango de afinidades (ISO > ADR > NA) se denomina receptor b₂ . Se puede ver como los valores de afinidad son usados para diferenciar receptores. ISO,ADR y NA tienen diferentes constantes de disociación en el equilibrio tanto en el corazón como en los pulmones; y por lo tanto, los receptores deben ser diferentes.  

 Sistemas de Receptor b

La mayoría de los tejidos expresa múltiples receptores. Sin embargo, el receptor  principalmente utilizado por el sistema nervioso simpático para modificar la función miocárdica en el corazón es el receptor  b₁    mientras que en el músculo liso  vascular y no vascular es el receptor b₂ .

Mecanismo de la Activación del Receptor b en el Músculo Cardíaco

El agonista se une al receptor adrenérgico b₁-del miocardio. Este receptor es un típico receptor acoplado a proteína G con 7 regiones de membrana.

En el estado de reposo la proteína G es complejada con GDP.

El receptor promueve el intercambio de of GTP por GDP y la liberaciónan de G"/GTP.

El complejo G"/GTP activa la adenilato ciclasa.

El AMPc  intracelular aumenta y activa la proteina kinasa (PKA) dependiente de AMPc

La PKA fosforila el canal de Ca²⁺ promoviendo el influjo de Ca²⁺

El  Ca²⁺  intracelular  aumenta activando las proteínas contráctiles.

La PKA fosforila el retículo sarcoplásmico determinando un aumento de la captación y de la liberación de Ca²⁺ .

La PKA fosforila la troponina cambiando la cinética de unir o captar  calcio (binding kinetics)

G" activa directamente el canal de Ca²⁺ l.

La estimulación prolongada puede llevar a la "down regulation" del receptor  via PKA y otras proteinas kinasas que fosforilan al receptor. Las otras proteinas kinasas que están involucradas en la fosforilación se conocen como  como proteína-G acoplada a receptor-kinasas o GRKS. Estas etapas de fosforilación llevan a la internalizacion del receptor.

Efecto de la   Activación  del Receptor b   en el Corazón

  La  activación del receptor b₁  lleva a un aumento de la fuerza de contracción y de la frecuencia cardíaca.
 

Efecto de la  Activación del Receptor b   sobre la Electrofisiología Cardíaca

Aumenta la pendiente de la fase 4 de despolarización espontánea

Aumenta la velocidad máxima de la fase 0 de  despolarización

Aumenta la velocidad de conducción.

Disminuye el período refractario.

Estos factores electrofisiológicos contribuyen a que la actividad eléctrica sea ordenada y rítmica para asegurar la actividad contráctil eficiente del corazón . En respuesta a la activación del receptor b,  estos parámetros aumentan y el corazón late a una frecuencia más rápida. Sin embargo, una estimulación excesiva del receptor b por las catecolaminas puede aumentar estas variables en un grado tal que se pueden producir arrimias. Las alteraciones del ritmo son de la mayor importancia con fármacos que activan receptores b₁ .

Efecto de la Activación del  Receptor b  sobre el Músculo Liso

El receptor b₂  asociado con el músculo liso también utiliza el sistema de señales del AMPc . Sin embargo, los resultados del aumento de los niveles de AMPc mediados por el receptor en el músculo liso son diferentes a aquellos que ocurren en el músculo cardíaco. Por lo tanto, los pasos 1-5 en el diagrama serán los mismo. Sin embargo, las consecuencias de la fosforilación de la PKA de estructuras claves en el músculo liso llevan a la relajación.

Resultados de la Fosforilación de la PKA en el Músculo Liso

sarcolema - Disminución del influjo de Ca²⁺ ,aumento del eflujo de Ca²⁺  -paso 7 en el  diagrama.

retículo sarcoplásmico - Aumento de la captación de Ca²⁺  -paso 8 en el diagrama.

disminución de las interaciones actina-miosina  - relajación muscular- paso 9 en el diagrama

El resultado neto de estas acciones es inhibir las vías del calcio  en el músculo liso, determinando relajación.
 

 SISTEMAS:DE RECEPTORES a

Cuando se estudió la capacidad de isoproterenol, adrenalina y noradrenalina para producir contracción del músculo liso vascular , se obtuvo  la curva dosis respuesta que se muestra más abajo.
 

La determinación de la afinidad mostró que la ADR tenía la más alta afinidad por el receptor produciendo vasoconstricción. NA tiene una afinidad muy similar a ADR. ISO tenía una afinidad muy baja por este receptor. De estos datos, está claro que los receptores que producen vasoconstricción son diferentes a aquellos receptores adrenérgicos (b) que aumentan la fuerza de contracción y que producen broncodilatación . El receptor que produce vasoconstricción se denomina receptor a (el orden de afinidad de ADR >= NA >>>ISO) .La concentración de de isoproterenol necesaria para activar  receptores a es tan alta que se puede pensar que el isoproterenol  es un agonista puro del receptor b .

Los  receptores a también se han subdividido en receptores a₁ y a₂ . La adrenalina y la noradrenalina tienen igual afinidad tanto por los receptores  a₁ como por los a₂ . Sin embargo, se encontró que otros fármacos tenían una afinidad más alta por un receptor que por otro. Estas diferencias en afinidad fueron la evidencia usada para subclasificar los receptores en a₁ y a₂. Recientemente, se han aislado, clonado y caracterizado tres subtipos del receptor  a₁, el a_1A, a_1B, y a_1D  De manera similar, también se han identificado tres subtipos de receptores a₂, el a_2A, el a_2B, y el a_2C . Existen pocas dudas que estos subtipos de receptores sirvan para diferentes funciones fisiológicas . Se han desarrollado agentes farmacológicos que tienen el potencial de activar o bloquear selectivamente a uno de estos receptores en vez de otro . Sin embargo, para los objetivos de este curso, es necesario sólo recordar la existencia de receptores  a₁ y a₂ .
  Receptores Postsinápticos a₁ y a₂

Existen receptores postsinápticos a₁ y a₂ . La activación de estos receptores en el músculo liso vascular lleva a un influjo de Ca²⁺ y a su liberación desde depósitos  intracelulares . El aumento del Ca²⁺  intracelular produce vasoconstrición.
 
 Mecanismo de la Activación del Receptor  a  en la Contración del Músculo Liso

Al igual que el receptor beta, los receptores a₁ y a₂ son receptores acoplados a proteína G, así, como consecuencia de la interacción con la proteína G, ellos activan la señal celular En el caso de los receptores a₁ y a₂ postsinápticos, el inositol fosfato/diacilglicerol son las vías (señal) activadas por la ocupación del receptor (signaling pathways).

El agonista se une al receptor a₁ del músculo liso vascular . El receptor es un receptor típico acoplado a proteína Gi con  7 regiones de membrana.

En estado de reposo la proteína G forma un complejo con GDP

El receptor promueve el intercambio de GTP por GDP y la liberación de G"/GTP.

La proteína G activa la fosfolipasa C determinando  un incremento de los segundos mensajeros intracelulares  inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).

El IP3 se une a sitios específicos en el Retículo Sarcoplásmico y estimula la liberación de  Ca²⁺.intracelular

Se activa el influjo de Ca²⁺ .

Al igual que los receptores beta, los receptores a pueden también ser desensibilizados y pueden disminuir su cantidad (down regulated) a través de la fosforilación del receptor. Sin embargo, tanto el receptor a₁ como el a₂ son mucho más resistentes que los receptores beta a la desensibilización y a la "down regulation".

Receptores  Presinápticos a₂

Los receptores a₂ se encuentran en la presinapsis. La activación de estos receptores inhibe la liberación de noradrenalina. El mecanismo de esta regulación involucra la estimulación de un canal de  K⁺ gatillado por proteína G que lleva a la hiperpolarización de la membrana.
 

La noradrenalina actúa en los receptores a₂  presinápticos, para inhibir su propia liberación.

Effecto de las  Catecolaminas sobre el Músculo Liso  Vascular :Adrenalina

Ligados con el músculo liso  vascular existe un gran número de receptores a₁ en comparación de los receptores b₂ . Sin embargo, adrenalina tiene una mayor afinidad por los receptores b₂ en comparación de su afinidad por los receptores a₁ . La activation del receptor b₂ producirá vasodilación mientras que la activación del receptor a₁   producirá vasoconstricción.  De acuerdo a las teorías de interacción fármaco receptor la magnitud del efecto depende en gran grado de la cantidad de receptores ocupados. Por lo tanto el efecto de la adrenalina en el músculo liso es dependiente de su afinidad relativa por los receptores a₁ y b₂  y de su concentración. A dosis bajas, la adrenalina puede estimular selectivamente receptores b₂ produciendo relajación muscular y una disminución de la resistencia periférica. Sin embargo, una vez que se alcanzan concentraciones de adrenalina que la unen al receptor a₁ , se producirá vasoconstricción. Los dos efectos (relajación del músculo liso y contracción) se opondrán entre si. Sin embargo, a medida que la concentración de adrenalina va aumentando, el efecto predominante será la vasoconstricción.
 

Effectos de Noradrenalina e Isoproterenol sobre el Músculo Liso

Recordar que la noradrenalina tiene poca afinidad por los receptores b₂ . Por lo tanto,estimulará sólo receptores a₁  produciendo un aumento de la resistencia vascular periférica. Al contrario, la falta de actividad en el receptor a₁ significa que el isoproterenol sólo producirá vasodilatación mediada por receptores b₂

Otras Funciones Cardiovasculares

Los receptores a₁ también están presentes en el miocardio. Estos receptores aumentan la fuerza sin afectar la frecuencia. No está claro el  rol de estos  receptores en la regulación fisiológica la función miocárdica o como sitio de acción de fármacos.

Farmacocinética

La administración oral de noradrenalina, adrenalina e isoproterenol no es posible debido al rápido metabolismo en la mucosa gastrointestinal y en el hígado. Por lo tanto, estos agentes se administranpor vía I.V., I.M., tópica y en sprays de aerosol. La vida media plasmática de estos fármacos es muy corta.
  

 Usos Terapéuticos

Con anestésicos locales en la práctica dental

Shock

Asma bronquial  

Efectos En El Sistema Cardiovascular

Recordar que:

Presión sanguínea = Gasto Cardíaco X RPT

Gasto Cardíaco  = Volumén Sistólico x Frecuencia Cardíaca
 

Por lo tanto Presión sanguínea :  = (Volumén Sistólico x Frecuencia Cardíaca) X RPT

Resumen de algunos efectos cardiovasculares del Isoproterenol, Noradrenalina, y Adrenalina (ADR).

	Frecuencia cardíaca	Fuerza contráctil	RPT	Presión sanguínea
Isoproterenol	Aumenta debido a la activación de receptores b1 en los nódulos SA y AV	Aumenta debido a la activación de receptores b1 en las células miocardicas.	Disminuye debido a la activación de receptores b2	Gasto cardíaco x resistencia vascular perférica total
Noradrenalina	Disminuye debido a un aumento del reflejo vagal en nódulos SA y AV	Aumenta debido a efectos en receptores b1 en las células del miocardio	Aumenta debido a activación de receptores a1 a nivel de la musculatura lisa vascular	Aumenta debido a efectos en la resistencia periférica vascular total
Bajas dosis de ADR	Aumenta por acción en receptores b1 en nódulos SA y AV	Aumenta debido a la activación de receptores b1 en células del miocardio	Disminuye debido a una activación preferencial de receptores b2 a aquellas dosis en que hay poca activación de los receptores a1	Similar al isoproterenol;  el efecto neto será la actividad vista en el gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica total.
Altas dosis de ADR	Similar a los efectos de noradrenalina	Aumenta por acción en receptores b1 en las células miocárdicas.	Aumenta  por activación de receptores a1 en células de la musculatura lisa vascular. Observe que a estas dosis predomina el efecto vía a1 y no el b2. Este último disminuye la resistencia vascular periférica total	Aumenta debido a la activación de receptores a1 en las células lisas vasculares.

Objectivos sección II
 
Los estudiantes deberán:
 

Entender los sitios potenciales de acción de los simpaticomiméticos y de los simpaticolíticos.

Entender las acciones farmacológicas y los efectos terapéuticos de dopamina y dobutamina.

Conocer los mecanismos de acción y usos terapéuticos de los agonistas selectivos b₂ .

Conocer los efectos cardiovasculares y usos terapéuticos de los agonistas a₁ .

Conocer el mecanismo de acción y los efectos cardiovasculares de anfetamina y cocaína. 

 Simpatomiméticos: son análogos sintéticos de catecolaminas naturales que se unen al receptor b o a e imitan las acciones de los neurotransmisores endógenos. Estos agentes pueden ser divididos en simpatomiméticos que actúan en forma directa o indirecta.

Simpatolíticos: son análogos sintéticos que se unen a receptores b o a y bloquean las acciones de los neurotransmisores endógenos o a otros simpatomiméticos.
 

Además de interactuar con receptores, los agonistas y antagonistas adrenérgicos pueden interactuar con sitios en el terminal nervioso adrenérgico produciendo efectos simpatomiméticos o simpaticolíticos. Los sitios potenciales se indican en la figura superior por números.

Los agonistas or antagonistas que actúan en forma directa pueden actuar en receptores postsinápticos.

Loa agonistas que actúan en forma  Indirecta liberan neurotransmisores desde los terminales nerviosos presinápticos para producir un efecto simpatomimético.

Fármacos como la Guanetidina pueden inhibir la liberación de noradrenalina dependiente de Ca²⁺  y asi tener un efecto simpaticolítico

Fármacos como la Reserpina producen  la destrucción de los gránulos de depósito, y dar como resultado, depleción (vaciamiento) de noradrenalina del terminal sináptico que también es una acción simpaticolítica.

La Inhibición de la captación neuronal de catecolaminas por fármacos como la cocaína y los antidepresivos tricíclicos producen un efecto simpatomimético.

Inhibición de la  monoamino oxidasa por fármacos como la Tranilcipromina.

SIMPATOMIMETICOS QUE ACTUAN EN LOS RECEPTORES  b
 
Ejemplos:

Dopamina

Dobutamina

Agonistas b₂

Dopamina

La dopamina puede activar a los menos 4 diferentes receptores: los b₁, dopamina₁ (DA₁), a₁ y a₂. El orden de afinidad de la dopamina por estos receptores es DA₁ > b₁ > a₁> a₂. Los efectos de la  activación de estos receptores se resume más abajo.

La dopamina tiene una acción inusual sobre el corazón ya que incrementa selectivamente la fuerza de contracción del miocardio sin un efecto significativo sobre la frecuencia cardíaca. Sin embargo, no se puede ignorar que en dosis altas de dopamina, al igual que todas las catecolaminas que activan los receptores  b₁, puede producir alteraciones del ritmo cardíaco. El efecto neto que sigue a la administración de dopamina depende de las concentraciones que se alcanzan en la sangre.
 

EL diagrama inferior muestra el efecto de la dopamina sobre la presión arterial sistémica, fuerza de contracción y frecuencia cardíaca. Inicialmente la presión sanguínea disminuye (¿Por qué?). Después de esta disminución de la presión sanguínea la fuerza contráctil aumenta (¿Vía que mecanismo?). Note que hay un efecto selectivo sobre la fuerza contráctil y que la frecuencia cardíaca no aumenta sólo hasta que se usan altas concentraciones. Finalmente, aumenta la presión arterial sistémica (¿Que receptores median este efecto?).
 

Usos de la Dopamina

La dopamina puede ser usada para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y el shock cardiogénico .

En la insuficiencia cardíaca congestiva, el corazón no es capaz de ejectar sangre en forma eficiente. Como resultado de esto, hay una disminución del gasto cardíaco que gatilla una serie de mecanismos compensatorios. Estos incluyen retención de líquidos, vasoconstricción, un aumento de la resistencia vascular periférica, un aumento en los niveles de catecolaminas circulantes e hipoxia tisular. La dopamina se usa ya que es capaz de mejorar estos eventos circulatorios negativos. Por ejemplo al inducir vasodilatación renal  (vía receptores DA₁ ), el flujo sanguíneo a los riñones mejora y la eliminación de orina aumenta. Aumentando la fuerza contráctil del miocardio, aumenta el gasto cardíaco.
   

Receptor	Resultado de la Activación del  Receptor	Contribución al Efecto Terapéutico
DA1	La vasodilación renal  mejorará el flujo sanguíneo renal y aumenta la filtración glomerular	Esto aumentará el flujo de orina y disminuirá la retención de líquido y el edema.
b1	Produce un efecto inótropo positivo	Aumento del gasto cardíaco. Esto es beneficioso en la ICC
a1 y a2	La vasoconstricción no es un efecto deseado.	Esto contrarresta los efectos benéficos sobre el flujo renal. Además, el aumento de la RPT afecta negativamente el gasto cardíaco

Farmacocinética de la Dopamina

Al igual que la adrenalina y la noradrenalina, la dopamina tiene una vida media plasmática corta. Sólo puede ser usada por vía I.V.

Dobutamina

Los efectos de la dobutamina en el sistema cardiovascular se resumen más abajo:

Activa los receptores b₁ del miocardio aumentando la fuerza de contracción de éste.

Tiene poco efecto sobre la frecuencia cardíaca en dosis terapéuticas ; dosis altas pueden inducir arritmias.

Produce una disminución de la presión sanguínea y de la RPT.

La dobutamina no activa los receptores dopaminérgicos

Es interesante hacer notar que la dobutamina usada en clínica es una mezcla racémica  isómeros  (+) y (-) . Estos isómeros en forma individual tienen propiedades farmacológicas diferentes.

(+) Dobutamina es un agonista b₁ and b₂

(-) Dobutamine es un agonista a₁ .

El perfil observado en clínica es una combinación de estos efectos farmacológicos.

  Usos y Farmacocinética

La dobutamina se usa en situaciones similares a la dopamina,  es decir el tratamiento a corto plazo del shock cardiogénico y la insuficiencia cardíaca congestiva. Al igual que la dopamina, la dobutamina no es activa por vía oral y debe darse por vía endovenosa.

Agonistas Selectivos b₂

Estos agentes tienen una alta afinidad por los receptores b₂ en comparación con los b₁. Estos agentes activan procesos celulares aumentando los niveles de AMPc como se mencionó más arriba.
 
 

Usos

Asma bronquial

bronquitis crónica

Enfisema

Parto prematuro

AGONISTAS  a₁

Agentes de Acción Directa

Estos son fármacos que activan directamente el receptor adrenérgico a₁. Son menos potentes que los agonistas endógenos adrenalina o noradrenalina. Sin embargo, debido a modificaciones estructurales son activos por vía oral y tienen una vida media plasmática más larga. Los usos de estos agentes se discutirán más adelante. Existen 2 clases estructurales de agonistas a₁ las feniletilaminas análogos estructurales de adrenalina y noradrenalina y las imidazolinas que no están relacionadas estructuralmente.
 

Feniletilaminas	Imidazolinas
Fenilefrina	Oximetazolina
Metoxamina	Nafazolina
Metaraminol	Tetrahidrozolina
Efedrina

La principal acción de estos agentes es producir vasoconstricción mediada por receptores a₁ 

Agentes de Acción Indirecta
Estos agentes requieren la presencia de catecolaminas endógenas para producir sus efectos. Los agonistas indirectos actúan en el terminal nervioso promoviendo la liberación y/o bloquean la recaptación de neurotrnsmisores endógenos. estos agentes tiene una pequeña actividad si los neurotransmisores son depletados.

Cocaína:  Bloquea la recaptación de NA hacia las terminaciones nerviosas.
 
 Anfetamina: Promueve la liberación de NA desde las terminaciones nerviosas. La NA no se libera desde las vesículas sino que sólo de los depósitos citoplamáticosde NA. Existe sólo una cantidad limitada de NA en este pool. La Anfetamina también bloquea la recaptación neuronal de NA.

La principal acción de estos fármacos es en SNC. Estos agentes producen una sensación de bienestar y euforia. Se puede desarrollar taquifilaxis o tolerancia  a las acciones simpatomiméticas de estos agentes.  El uso clínico de anfetamina y cocaína es limitado. Sin embargo, análogos de anfetamina son usados para tratar la hiperactividad en niños, como supresores del apetito y para tratar la narcolepsia.
 
 

Agentes

Anfetamina y análogos

Metilfenidato

Pemolina

 

 Usos Clínicos  de Agentes que Activan el Receptor a₁-Adrenérgico

Control de hemorragias

Hipotensión

Con anestésicos  locales

Preparados oftálmicos

Preparados para la tos y el resfrío

Acciones en el SNC - Anfetamina y congéneres

Supresión del apetito
hiperactividad en niños
Narcolepsia

 

Taquicardia auricular

Objectivos de esta sección

Entender como los agonistas a₂  pueden producir efectos simpatolíticos
Entender los conceptos de antagonismo  competitivo , antagonismo irreversible y antagonismo selectivo

Entender las propiedades farmacológicas y los usos terapéuticos de los simpatolíticos

 Agonistas a₂ 

Como Simpatolíticos

Clonidina

Metildopa

Guanabenz

Acciones

Estos agentes estimulan receptores a₂ en el núcleo tractus solitarius (NTS) disminuyendo la salida de impulsos simpáticos hacia el corazón y los vasos sanguíneos.

Esto determina una disminución de la resistencia vascular periférica.

La clonidina y guanabenz son agentes activos

La metildopa es una prodroga que debe primero ser captada por el terminal nervioso donde es convertida en "a-metilnoradrenalina". Este es la misma vía sintética que convierte a la  dopa en noradrenalina.

ANTAGONISTAS SELECTIVOS Y NO SELECTIVOS a₁

Prazosina y análogos- Antagonistas selectivos y competitivos

Tamsulosina- Antagonista selectivo y competitivo

Fentolamina- Antagonista no selectivo y competitivo

Fenoxibenzamina- Antagonsta irreversible
 

Efectos de la Prazosina y Análogos en el Sistema Cardiovascular :

La prazosina y sus análogos son bloqueadores selectivos del receptor a1, usados para tratar la hipertensión arterial. Estos agentes tienen similares acciones cardiovasculares, difieren sólo en los parámetros farmacocinéticos.

Estos agentes relajan el músculo liso de las arterias y las venas.

Esto determina una disminución de la presión arterial sistémica debido a una disminución de la resistencia vascular periférica y el retorno venoso.

La reducción de la presión arterial no produce un incremento significativo de la frecuencia cardíaca

El tratamiento con estos fármacos puede producir retención de líquido como una respuesta a la caida de la presión arterial

Pueden tener efectos benéficos sobre el perfil lipídico ya que aumentan el colesterol  HDL y disminuyen el colesterol LDL.

 

Acciones en la Hipertrofia Prostática  Benigna

La prazosina y análogos relacionados también relajan el músculo liso asociado con cuello de la vejiga y la próstata.

La tamsulosina tiene una acción similar y también se usa para tratar este cuadro.

 

Reacciones adversas

Hipotensión postural y síncope con la primera dosis
 
 

Fentolamina
  Bloqueador competitivo no selectivo a₁ y  a₂

Usado en el tratamiento del feocromocitoma.

Fenoxibenzamina

Antagonista irreversible de los receptores a₁ y a₂

Usado en el tratamiento del feocromocitoma.

 

BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES BETA ADRENERGICOS

Estos fármacos son antagonistas competitivos del receptor adrenérgico beta

Los bloqueadores b usados en terapéutica pueden ser selectivos para el receptor b₁ o no selectivos para los receptores b₁ y b₂ .

 

b -BLOQUEADORES SELECTIVOS Y NO SELECTIVOS

Efectos  Cardiovasculares de los Bloqueadores b

Usos en Patología Cardiovascular

Propranolol

Desventajas de los Bloqueadores b No Selectivos

La mayor desventaja de los bloqueadores b no selectivos es el hecho de que ellos bloquearán los receptores b₂ asociados con el músculo liso de la vía aérea y vascular.  Esta acción no deseada puede exacerbar enfermedades de la vía aérea (asma, emfisema, bronquitis crónica) o enfermedad vascular periférica (Enfermedad de Raynaud). Para subsanar esta desventaja, se han desarrollado bloqueadores "selectivos" b₁ . Estos agentes tienen la capacidad de bloquear preferentemente los receptores b₁ . Sin embargo, esta selectividad es sólo relativa ya que con dosis más altas estos antagonistas selectivos también bloquearán los receptores b₂ .
 
 

 Actividad Intrínseca  Simpatomimética de Algunos Bloqueadores b

Efecto de la Noradrenalina neuronal sobre la frecuencia cardíaca

  Efecto de los b-bloqueadores sin ISA sobre la frecuencia cardíaca
 
 
 
 
Los b-bloqueadores sin ISA pueden disminuir la frecuencia cardíaca. Sin embargo, en estrés pueden antagonizar el aumento de la frecuencia cardíaca. Este es un efecto benéfico. La disminución de la frecuencia cardíaca en reposo, puede ser nocivo. 
 
  Efecto del ISA en un bloqueo b

 
Los b bloqueadores con ISA pueden no dismunuir la frecuencia cardíaca en reposo. Sin embargo, en estrés, a medida que la noradrenalina liberada tiende a aumentar la frecuencia cardíaca, los b bloqueadores antagonizan este efecto.
 
 
Estos fármacos pueden tener un menor efecto sobre la frecuencia  y el gasto cardíaco que aquellos compuestos que carecen de ISA.

  Actividad Estabilizadora de  Membrana

Esto se refiere a la capacidad de algunos bloqueadores b que también bloquean los canales de sodio. Como resultado de esto, las células nerviosas se hacen menos excitables, por esto se usa el término "estabilizadora de membrana".En el caso de los bloqueadores esta actividad estabilizadora de membrana no contribuye a su efecto terapéutico. Sin embargo, este término es a menudo usado para describir a los bloqueadores b .
 
 

 Efectos Endocrinos

Los bloqueadores b deben ser usados con precaución en pacientes diabéticos. De hecho, los bloqueadores b no selectivos están contraindicados en estos pacientes. Estos es porque las catecolaminas utilizan el receptor b₂ para promover la glicogenolisis y movilizar glucosa. Este efecto será bloqueado por los bloqueadores b no selectivos  .

Además, todos los bloqueadores b enmascaran la taquicardia asociada a la hipoglicemia. Como resultado de esto, el paciente diabético no percibe una de las respuestas fisiológicas tempranas a la hipoglicemia.

 

Reacciones adversas

Sedación, fatiga

Exacerbación de la enfermedad vascular periférica, alteración de la función de la vía aérea
 

Labetalol, Carvedilol

Bloquean receptores a₁ ,  b₁ y b₂ . El  labetalol se  usa en el tratamiento de la hipertensión. El carvedilol ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Congestiva.
 

Reserpina - Guanetidina

Estos fármacos no son muy usados en clínica.
 
 Reserpina

Depleta catecolaminas desde las terminaciones nerviosas en el SNC y en la periferia.

Interfiere con el almacenamiento vesicular de noradrenalina y otros neurotransmisores

Esto determina una inhibición de los eventos que dependen tanto de los receptores a como de los b.

La reserpina produce hipotensión debido a una disminución de la resistencia vascular periférica y del gasto cardíaco

Este fármaco puede producir una variedad de reacciones adversas tales somo insomnio, sedación y depresión en el SNC

Guanetidina

Bloquea la liberación de catecolaminas dependiente de Ca²⁺ desde las terminaciones nerviosas .

El uso prolongado de guanetidina depleta catecolaminas de los terminales nerviosos

No interfiere con el almacenamiento ni con la función del neurotransmisor central.

Produce hipotensión y bradicardia.

Usos de Reserpina y Guanetidina

Hipertensión

Inhibidores de la  Monoamino Oxidasa

Inhibición de la  monoamino oxidasa.

Produce hipotensión.

Puede precipitar una crisis  hipertensiva

Usos

Hipertensión

Depresión