Espectro de Acción de los ésteres de la colina

  • La localización de las sinapsis colinérgicas determina principalmente el espectro de acción de la acetilcolina y de los éstereres de la colina.
Sitios de las sinápsis colinérgicas
  • Efectores autonómicos: inervados por fibras postganglionarers parasimpáticas
  • ganglio autonómico y médula adrenal
  • Algunas sinapsis a nivel del SNC
  • placa motora
  • La  acetilcolina (Ach) administrada sistémicamente puede, teóricamente, actuar en todos estos sitios, pero dado la poca penetración de ésta al SNC  (recuerde que la Ach posee un nitrógeno cuaternario) y la presencia de una enzima plasmática, la butirilcolinoesterasa, que la hidroliza, limita sus efectos sistémicos.
  • La acetilcolina y sus ésteres generan sus efectos interactuando con los receptores colinérgicos, lo que pueden ser muscarínicos o nicotínicos.
  • Los receptores muscarínicos, definidos así por responder a la acción de la muscarina, se encuentran no sólo en el efector  inervado pr el parasimpático, sino que también en los ganglios autonómos y médula adrenal, donde modulan los efectos mediados por el receptor nicotínico.
    • Los receptores nicotínicos son los principales receptores colinérgicos en el ganglio y placa motora, y fueron denominados así por su capacidad de responder a la nicotina.
  • La influencia colinérgica es prominente en  muchos órganos y sistemas:

Ester de colina

Sensibilidad a ACHE

Cardio

vascular

Gastro

intestinal

Vejiga urinaria

Ojos (Tópicol)

Sensibilidad a atropina

Actividad en sitios nicotínicos

Acetilcolina

Metacholina

Carbacol

No

Betanecol

No

??

No

    (ACHE=Acetilcolinoesterasa)

 

Receptores colinérgicos: Subtipos, Tejidos, Respuestas y Mecanismos Moleculares

Mecanismos de acoplamiento en receptores muscarínicos.

  • Se han identificado, por diferentes métodos, cinco tipos de receptores muscarínicos.
  • La posibilidad de múltiples formas fue sugerida por las propiedades farmacológicas de la piranzepina, que es un efectivo agente antimuscarínico, bloqueando la secreción de ácido gástrico, pero no lo es bloquendo las respuestas a otros agentes muscarínicos..
  • Los cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1 a M5,) están asociados con sitios anatómicos específicos. Por ejemplo:
 M1 : ganglios; glándulas secretoras  M2 : miocardio, músculo liso  M3 , M4 :músculo liso, lándulas secretoras

 

Receptor nicotínico muscular
Antagonistas Tejido Respuesta Aspectos Moleculares
Tubocurarina

alfa-bungarotoxina

 Unión Neuromuscular Membrana Despolarización llevando a la contracción muscular Nicotíco (músculo) receptores  aperturas de canales iónicos

 

Receptor Neuronal Nicotínico
Antagonistas Tejido Respuestas Aspectos Moleculares
Mecamilamina (Inversina) Ganglio Autonómico Despolarización: activación de célula postsináptica Receptores nicotínicos musculares que abren canales iónicos

Médula Adrenal

Secreción de catecolaminas

SNC

desconocido

 

Muscarínico Tipo M1
Antagonista Tejido Respuesta Aspectos Moleculares
Atropina

Piranzepina (más selectiva)

 Ganglio Autonómico Despolarización (EPSP tardío)

Estimulación de Fosfolipasa C (PLC): activación de inositol-1,4,5  trfosfato (IP3 ) y diacilglicerol permitiendo un aumento del Ca2+  citosólico.

SNC

Desconocido

 

Muscarínicos Tipo M2
Tejido (Corazón) Respuesta Aspectos Moleculares
Nódulo SA

disminuye fase 4  dsepolarización hiperpolarización

Activación de canales de K+ a través de subunidades ß-gamma Gi

Inhibición de la adenilil ciclasa mediada  porGi que disminuye los niveles de Ca2+ intracelular.

(Gi puede inhibir directamente la apertura de canales de Ca2+ )

Aurícula

Disminuye la contractibilidad, disminuye la duración del potencial de acción.

Nódulo AV

Disminuye la velocidad de conducción

Ventrículo

disminuye la contractibilidad

 

 

Transducción de señales: comparación de receptores muscarínicos y nicotínicos

Receptores Nicotínicos

  •  Canales iónicos activados por ligandos
  •  Efectos de agonistas bloqueados por d-tubocurarina.
  • Activación del receptor produce:
    • un rápido aumento de conductancia al   Na+ y Ca2
    • despolarización
    • excitación
  •  Subtipos basados en composición de las subunidades.                                 Clasificación Muscular y Neuronal

Receptores Muscarínicos

  • Sistema receptora acoplado a proteína G.
  •  Respuestas menores
  •  Efectos de los agonistas bloqueados por atropina.
  •  Al menos cinco subtipos han sido decritos por clonación molecular.Las variantes tienen diferentes localizaciones anatómicas y difieren en su especificidad molecular.

 

Colinérgicos Directos vs Indirectos
  • Un fármaco colinérgico directo produce su efecto farmacológico por activación del receptor.
  • Un fármaco de acción indirecta inhibe la acetilcolinoesterasa, incrementando así los niveles de acetilcolina endógena y dando como resultado un aumento de la respuesta colinérgica.

 

 

Esteres de la colina: comparación y contrastes

Ester de la colina

Sensibilidad a ACHE

Cardiovascular

Gastrointestinal

Vejiga urinaria

Sensibilidad a atropina

Actividad en sitios nicotínicos

Acetilcolina

 Metacolina

Carbacol

No 

Betanecol (Urecolina)

No 

??

No

 

 

Potenciación por inhibidores de la acetilcolinoesterasa

Ester de la colina

Sensibilidad a ACHE

Acetilcolina :potenciada por inhibidores  de la AchE

Metacolina :potenciada por inhibidores  de la AchE

Carbacol : los inhibidores de la AchE no lo afectan

No 

Betanecol (Urecolina): los inhibidores de la AchE no lo afectan

No

Vasodilatación: Este efecto es mediado por la activación de receptores muscarínicos y es especialmente prominente en las glándulas salivales e intestinos.

  1.  La respuesta vascular es debida a una liberación del óxido nítrico endotelial (NO) que sigue a la interacción de los agonistas con receptores muscarínicos.
  2. El aumento de NO activa la guanilato ciclasa la que aumenta los niveles deGMP cíclico.
  3.  La subsecuente activación de la bomba de Ca2+ disminuye el Ca2+intracelular
  4.  Reducción del Ca2+ intracelular provoca una relajación del músculo liso vascular.
  5.  El Ca2+ forma un complejo con la calmodulina que activa la cadena liviana de la miosina kinasa
  •  El aumento de GMPc promueve la desfosforilación de la cadena liviana de miosina.
  •  La miosina del músculo liso debe estar fosforilada para interactuar con la actina y provocar contracción muscular.
  • Si el endotelio está dañado la Ach puede provocar una vasoconstricción por acción directa  sobre el músculo liso vascular..

 

Efecto cronótropo negativo (Disminución de la frecuencia cardíaca)
  •  Disminuye la Fase 4 (despolarización diastólica)
    • Como resultado de ello le lleva más tiempo al potencial de membrana alcanzar el umbral.
    • Mediado por receptores muscarínicos M2 .

 

Disminución de la velocidad de conducción en el nódulo SA y AV
  •  
  • Un tono vagal excesivo puede inducir bradiarritmias incluyendo un bloqueo cardíaco total o parcial (Los impulsos no pueden pasar a través del nódulo aurículo-ventricular, y en este caso la frecuencia idioventricular  o frecuencia ventricular intrínseca deberá  mantener un gasto cardíaco adecuado).
  •  La transmisión a través del nódulo AV es dependiente de las corrientes de Ca2+  y la Ach las disminuye a este nivel..

        

 

Inotropismo Negativo (disminución de la fuerza de contracción)
  •  Es más prominente en las aurículas que ventrículos.
  •  Es debido a una disminución en ICa2+ (influjo) 
  • En el ventrículo predomina el tono adrenérgico;  
  • La estimulación muscarínica reduce la respuesta a la noradrenalina por oponerse al aumento de AMPc además de disminuir la liberación de noradrenalina de las terminaciones adrenérgicas.   

 

  • Los agonistas muscarínicos aumentan la peristalsis intestinal, el tono y amplitud de las contracciones.
  • El carbacol y betanecol  estimulan el tracto urinario por aumento de la peristalsis uretral y contracción del músculo detrusor de la vejiga. 

 

Eventos celulares que siguen a la activación del receptor colinérgico

 

Receptor nicotínico muscular
Respuestas Molecular Aspects
Despolarización de la membrana llevando a una contracción muscular Receptores nicotínicos musculares que abren canales iónicos

 

 

Receptor nicotínico neuronal
Respuestas Aspectos Moleculares
Despolarización: activación celular postsináptica Receptores nicotínicos musculares que abren canales iónicos

Secreción de catecolaminas

 

Muscarínico tipo M1
Respuestas Molecular Aspects
Despolarizción ( EPSP tardío)

Estimulación de la fosfolipasa C (PLC) con formación de inositol 1,4,5 trifosfato (IP3)  y diacilglicerol (DAG) resultando en un aumento del Ca2+citosólico.

 

 

Muscarínico tipo M2
Tejido (corazón) Respuestas Aspectos Molecular
Nódulo SA

Disminuye la fase 4 despolarización; hiperpolarización

Activación de canles de K+ a través de las subunidades ß-gamma Gi;

Inhibición de la adenilil ciclasa mediada por Gi  con disminución del Ca2+ intracelular

(La Gi puede inhibir directamente la apertura de canales de Ca2+)

Aurícula

Disminuye la contractibilidad; disminuye la duración del potencial de acción

Nódulo AV

Disminuye la velocidad  de conducción

Ventrículo

disminuye la contractibilidad

 

 Receptores Muscarínicos: Segundos mensajeros

  • Activación de la cascada IP3, DAG

  • El DAG puede activar los canales de Ca2+ del músculo liso
  • El IP3 libera Ca2+  del retículo sarcoplásmático y endoplamático

  • Aumento del GMPc

    Aumento del K+ intracelular por unión del GMPc al canal  de K+

    Inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa (corazón)

 

 

Oxido Nítrico y Activación de Receptor Muscarínico

  • Vasodilatación:
  • Este efecto depende de la liberación de óxido nítrico (EDRF) y la subsecuente activación de la guanilato ciclasa (El NO se une al grupo hem de la guanilato ciclasa)
  • El aumento de los niveles de GMPc produce una estimulación de una bomba que disminuye el Ca2+ intracelular provocando una relajación.
  • El uamento de la producción de óxido nítrico puede ser mediado por:
    • acetilcolina
    • sustancia P
    • bradicinina
    • Por algunos acciones mecánicas directas sobre el endotelio.

 

  • Acetilcolina
  • Betanecol (Urecolina)
  • Carbacol
  • Metacolina
  • Muscarina
  • Pilocarpina

 

Usos Clínicos

 

Gastrointestinal & Génitourinario
  • Betanecol (Urecolina) 
    •  Estimula el músculo liso gastrointestinal
    • distensión abdominal postoperatoria
      • íleo paralítico
      • reflujo esofágico, promueve un aumento de la motilidad esofágica. Otros fármacos son más eficientes como antagonistas de la dopamina (metoclopramida) o antgonistas de la serotonina (cisaprida).
    •  Estimulante de la vejiga urinaria
      • postopertatorio o retención urinaria postparto
    • como alternativo al uso de pilocarpina en casos de disminución secundaria de la salivación, por ej. en radiación.
    • El carbacol no es usado debido a sus efectos estimulantes de receptores nicotínicos.
  • La metacolina es usada con fines de diagnóstico como por ejemplo determinar una hiperreactividad bronquial y asma.

 

 

Usos oftalmológicos
  • El carbacol puede ser usado en tratamiento del glaucoma.
  •  La pilocarpina es usada en glaucoma y ha llegado a ser el fármaco inicial estándar en situaciones de ángulo abierto.
  •  Una administración secuencial de atropina (midriático) y pilocarpina (miótico) es usada en caso de adhesiones cristlino/iris.

Efectos de fármacos colinérgicos y adrenérgicos a nivel del ojo

 

Principales contraindicaciones al uso de agonistas muscarínicos

Asma

  Esteres de la colina (agonistas muscarínicos). Pueden producir broncoconstricción y en pacientes con antecedented de asma y desencadenar ataques de asma.

 Hipertiroidismo

 Esteres de la colina (agonistas muscarínicos). Pueden inducir fibrilación auricular en pacientes con hipertiroidismo.

 Ulcera péptica

 Esteres de la colina (agonistas muscarínicos),pueden exacerbar los síntomas de la úlcera al aumentar la secreción de ácido.

 Enfermedad vascular coronaria

 Esteres de la colina (agonistas muscarínicos): debido a sus efectos hipotensores pueden posteriormente comprometer el flujo coronario.

 

 Efectos adversos: Agonistas muscarínicos  
  •  salivación
  •  diaforesis
  •  cólicos
  •  Hiperactividad gastrointestinalGI
  •  cefaleas
  •  pérdida de la acomodación del cristalino

 

  Fármacos colinérgicos indirectos

Inhibidores de la acetilcolinoesterasa

 

  • Tres regiones describen el sitio activo de la acetilcolinoesterasa. Una región para la unión del grupo acilo, la región de unión de la colina y un sitio aniónico periférico.
  • Existen tres clases de agentes anticolinoesterásicos

Anticolinoesterásicos reversibles y de corta acción.

  • Inhibidores reversibles: ejemplo: edrofonio asociado con la región de unión de la colina.
    • La corta acción del edrofonio es debido a su unión reversible y alto clearance renal

 

 Derivados carbámicos: de duración intermedia

  • La fisostigmina y neostigmina son inhibidores de la acetilcolinoesterasa que que forman un derivado carbamil-enzima de duración moderada.
  • La unión carbamil-éster es hidrolizada por una esterasa, aunque mucha más lenta si se compara con la acetilcolina.
  • La inhibición de la enzima, por estos fármacos, dura más o menos 3-4 horas (t ½ = 15 - 30 min).
  • La neostigmina poseee un nitrógeno cuaternario y por tanto siempre , una carga positiva.
  • La fisostigmina es una amina terciaria

. 

Agentes fosforilantes: larga duración

  • Los inhibidores de la acetilcolinoesterasa organofosforados, como el diisopropilfluorofosfato (DFP) forman derivados estables con la serina.
  • Con el DFP la enzima prácticamente no se regenra después de su inhibición.
  • Más aún, en el caso del DFP la pérdida de un grupo isopropilo estabiliza la enzima en la forma fosforilada.
  • El uso de los términos reversibles o irreversibles depende más bien de la duración de la inhibición enzimática que del mecanismo.
  • Los inhibidores "reversibles" de la acetilcolinoesterasa  que e utilizan en la clínica incluye agentes carbámicos, como aquellos asociados sólo con la región de unión de la colina.

Anticolinoesterásicos "reversibles" usados" en la clínica.
edrofonio piridostigmina-Usada en el tratamiento de la miastenia gravis neostigmina
fisistigmina demecario ambenonio-Usado en el tratamiento de la miastenia gravis

 

 

Diffrencias entre Paratión y Malatión

Paratión

  • El paratión es un organofosforado poco volátil y estable en agua,usado en la agricultura como insecticida.
  • El paratión es convertido en paraoxon por oxidasas de función mixta. Tanto el original como el metabolito son eficaces inhibidores de la acetilcolinoesterasa.
  •  El paratión es tal vez el organofosforado que produce más envenenamientos accidentales  y muerte.

Malatión

  • El malatión es convertido a la forma "oxigenada" (P=S a P=O),
  • La velocidad de inactivación (hidrólisis) varía entre las especies.
  • La velocidad de inactivación es mayor en mamíferos y aves que insectos.
  • El envenenamiento accidental y muerte no es visto con malatión pero sí una toxicidad aguda en intentos de suicidio o envenenamiento deliberado.(La dosis letal en humanos es cerca de 1 g/kg)
  • La fumigación de este agente se ha empleado een el Mediterráneo, sobre áreas pobladas, para combatir la mosca de la fruta y mosquitos.


 

 

Mecanismos de inhibición

  • La inactivación de la acetilcolinoesterasa por organofosforados o carbamatos requiere la fosforilación o carbamilación de una serina reactiva del sitio activo.
  • La fosforilación de esta serina permite la formación de un complejo acil-enzima muy estable.
  • La reacción de deacilación (desfosforilación) puede ocurrir a una velocidad extremadamente lenta inhibiendo así la enzima por un período prolongado.
  • La enzima fosforilada puede ractivarse por el uso de un agente nucleofílico como la piridina-2-aldoxima (2-PAM).
  •  La rectivación puede no ocurrir dependiendo de la estabilidad del derivado fosforilado de la enzima.
  • La pérdida de cadena acilas (un grupo isopropilo del DFP) estabiliza la enzima inhibida.
  • Los derivados de la  enzima carbamilada son tan lentamente hidrolizados por la enzima misma que la reactivación puede llevar horas.
  • La recuperación de la actividad de la acetilcolinoseterasa, después de la fosforilación, por organofosforados, puede requerir la síntesis de nueva enzima.

 

 

Localización de la acetilcolinoesterasa

  • Acetilcolinoesterasa: membranas postsinápticas colinérgicas.
  • La inhibición de la acetilcolinoestrasa, y subsecuente acumulación de acetilcolina produce:
    1. Un aumento de las respuestas muscarínicas en los efectores inervados por el parasimpático..
    2. Estimulación del receptor nicotínico y luego parálisis  (bloqueo por despolarización) en ganglio autonómo y músculo esquelético.
    3. En el SNC: estimulación neuronal colinérgica.

Los efectos resultantes del aumento de la acetilcolina pueden bloquearse o atenuarse por la administración de atropina (un antagonista muscarínico).en:

  1. Efectores parasimpáticos
  2. Ganglio autónomo (la población de recptores muscarínicos)
  3. Sitios subcorticales en el SNC.

 

Organos o sistmas afectados por los agentes anticolinoesterásicos

Usos oftalmológicos de los anticolinoestrásicos
  • Los anticolinoestrásicos producen, cuando se aplican en la conjuntiva:
    • Contracción del esfínter de la pupila (miosis)
    • contracción del músculo ciliar (parálisis de la acomodación del cristalina o pérdida de la visión lejana).
  • Primero desaparece la pérdida de la acomodación, perdurando más el efecto miótico.
  • Durante la miosis, disminuye la presión intraocular elevada (glaucoma)
  • En el glaucoma elaumento de la presión ocular puede dañar el disco óptico y provocar ceguera.
  • Hay tres tipos de glaucoma:
    • primario
    • secundario (sin cristalino, que sigue a la remoción de cataratas)
    • congénito
  • De los tres, el primario es el que responde al tratamiento con anticolinoesterásicos.
  • El primario pude ser de ángulo estrecho o abierto, dependiendo de la configuración del ángulo de la cámara anterior.
  • En emergencia médica, el glaucoma de ángulo estrecho puede responder a un tratamiento farmacológico, aunque puede requrirse cirugía para un tratamiento a largo plazo.
Anticolinoesterásicos usados en el tratamiento del glaucoma
Fisostigmina Demecario   Ecotiofato Isoflurofato

 

 

Gastrointestinal y Vegiga urinaria
  • La neostigmina es el anticolinoesterásico de elección para el tratamiento del íleo paralítico y atonía de la vejiga urinaria.
  • También son útiles los colinomiméticos de acción directa.

 

Miastenia Gravis
  • La miastenia gravis paracer ser provocada por la unión de anticuerpos  anti-receptor nicotínico, a éste receptor.
  • Estudios realizados usando alfa-neurotoxinas de serpiente han mostrado una reducción de un 70% a un  90%  de receptores nicotínicos por placa motora en pacientes con esta enfermedad.
  • El número de reptores puede disminuir por:
    • Aumento del recambio (turnover) del receptor (una endocitosis rápida)
    • Bloqueo del sitio de unión del receptor.
    • Daño de la membrana muscular postsináptica provocada por anticuerpos.
  • Un anticolinoesterásico, el edrofonio,  es empleado en el diagnóstico diferencial de la miastenia gravis..
    • Este fármaco, que posee un rápido inicio de acción (30 s) y una corta duración (5 min) puede provocar un aumento de la fuerza muscular.
    • Esto es debido a un aumento transitorio de la concentración de acetilcolina en la placa motora.
  • Los anticolinoesterásicos provocan una mejoría parcial, en la miastenia gravis, por aumentar la acetilcolina  en la unión neuromuscular.
Anticolinoesterásicos usados en el tratmiento de la miastenia gravis
Neostigmina (Prostigmina) Piridostigmina Ambenonio

 

 

  

 Efectos adversos: sobreestimulación de receptores muscarínicos y nicotínicos.
  • miosis
  • salivación
  • sudoración
  • broncoconstricción

 
  • vómitos y diarreas
  • bloqueo neiromuscular (efecto nicotínico)
  • A altas dosis: efectos en el SNC

 

Colinomiméticos indirectos

Inhibidores de la acetilcolinoesterasa ("Reversibles")

Inhibidores de la acetilcolinoesterasa ("Irreversibles")

  • Neostigmina
  • Fisostigmina
  • Edrofonio
  • Soman
  • Paratión
  • Malatión
  • Isoflurofato
  • (Diisopropilflurorpfosfato DFP)
  • Ecotiopato

 

 

 Fármacos bloqueadores de los receptores colinérgicos

 

Introducción: Antagonistas de los receptores muscarínicos
 
  • El origen de estos agentes fue natural, vegetal.
  • La belladona (bella donna: bella mujer, hace referencia a los efectos midriáticos de este agente) se encuentra en varias plantas.
  • La atropa belladonna (Solanacea) contiene atropina (dl-hiosciamina)  como el Datura stramonium
  • La escopolamina, también un alcaloide, se encuentra en el Hyosyamus niger  y Scopolia carniolica.

 

 

Agentes antimuscarínicos terciarios y cuaternarios
  • Entre los terciarios e encuentra la atropina, esopolamina y un agente semisintético, la homatropina. Estos compuestos son bien absorbidos y  capaces de penetrar al SNC.
  • Cada fármaco puede ser  transformado en cuaternario adicionándole un grupo metilo al nitrógeno, resultando en nitrato de metilatropina, bromuro de metilescopolamina ymetilbromuro de homatropina.
  • Esto antagonistas cuaternarios, bloqueadores del receptor muscarínico, tienden a ser más potentes sobre este tipo de receptores así como también tiene aumentada sus acción bloqueadora a nivel ganglionar.
  • Los antagonistas cuaternarios (permanentemente cargados) no penetran al SNC en un grado significativo, por lo tanto su acción a este nivel está limitada.