EXCRECION

  Si nada le sucediera al fármaco, una vez que entra al organismo, su acción podría continuar indefinidamente. Sin embargo, los mismos mecanismos que el organismo utiliza para poner fin a la acción a sustancias que él mismo ha sintetizado, como por ejemplo, hormonas, son empleados para finalizar la acción de los fármacos. Así, los fenómenos de biotransformación, en menor grado redistribución, ya mencionados, y la excreción de fármacos ponen término a la acción de éstos por su remoción desde sus sitios de acción.

La excreción es el proceso a través  del cual los fármacos o sus metabolitos son removidos desde el organismo hacia el exterior. Este proceso compromete el movimiento del fármaco desde los tejidos a la sangre y de ésta a los órganos que permiten su eliminación al medio externo.

El pulmón es el principal órgano de excreción para las sustancias gaseosas o para las que permanecen en este estado en el organismo. Los agentes que pueden volatilizarse a la temperatura corporal también son excretados por el aire expirado, en un grado que depende de su volatilidad, por ejemplo, paraldehido, etanol.

Los agentes no volátiles, solubles en agua, pueden abandonar el organismo por cualquier medio que descargue al exterior: sudor, lágrimas, saliva, etc. Obviamente la cantidad de fármaco excretado por estas vías es ínfima, en relación a la cantidad de fármaco total presente en el organismo, aunque en el caso de la leche materna debe considerarse su importancia por el peligro potencial que puede tener sobre el lactante.

Una de las vías importantes la constituye el tracto alimentario, que elimina no solamente aquellos fármacos que no son completamente absorbidos después de su administración oral, como podría pensarse. Los fármacos pueden entrar al tracto alimentario a cualquier nivel de él, desde la boca hasta el recto, en cualquiera de los fluidos secretados hacia éste. Si el fármaco administrado por vía oral, y no es absorbido, obviamente se eliminará por las heces. Sin embargo, el hígado, a través de la secreción de bilis hacia el intestino delgado, contribuye enormemente con la cantidad de material excretado por esta vía.

No obstante, la principal vía de excreción de fármacos la constituye la eliminación renal, que se verá en detalle más adelante.

Concepto de "clearance" o depuración.

Una sustancia ha sido eliminada desde el organismo cuando ha sido excretada o cuando ha sido químicamente transformada. La velocidad de eliminación es la suma de las velocidades de estos procesos. El clearance ha sido definido como el factor de proporcionalidad que relaciona la velocidad de eliminación plasmática con la concentración plasmática:

(4-1)

Aún cuando existen importantes excepciones, para la mayoría de los fármacos en uso clínico, siempre que la concentración plasmática cambia, también, en forma paralela lo hace la velocidad de eliminación, por tanto, la relación permanece constante, y por consiguiente el clearance.

Este parámetro también puede ser definido como el máximo volumen de sangre arterial que puede ser depurado de una sustancia que está siendo eliminada a una velocidad igual Cl x C (Cl y C, corresponden a clearance y concentración plasmática arterial, respectivamente).

El clearance puede ser visto como la pérdida del fármaco a través de un órgano de eliminación. Este último punto de vista tiene varias ventajas pues permite predecir , la influencia que tienen diferentes actores en la velocidad de eliminación de un fármaco, como flujo sanguíneo, unión a proteínas plasmáticas, actividad enzimática, etc. La forma más fácil de hacerlo es a través del balance de masas en un órgano de eliminación, En el equilibrio, la cantidad de fármaco que llega al órgano de eliminación es igual al producto del flujo sanguíneo (Q) por la concentración del fármaco en el lado arterial (CA). Similarmente la cantidad de fármaco que abandona el órgano por la sangre venosa, es igual al producto del flujo sanguíneo (Q) por la concentración del fármaco en el lado venoso (CV). La diferencia entre ambas velocidades es la velocidad de extracción (eliminación) por el órgano (Fig.4-1).

Figura 4-1.- Esquema del proceso de extracción de un fármaco en el órgano de eliminación. Las esferas representan el fármaco. Para mayor explicación, ver el texto.

Velocidad de extracción= Q(CA-CV) (4-2)

Si se relaciona la velocidad de extracción con la velocidad de llegada del fármaco al órgano de eliminación , se tiene un parámetro "E" o razón de extracción:

(4-3)

Obsérvese que "E" varía entre cero y uno, cuando el fármaco no es eliminado o cuando es completamente eliminado en el órgano de eliminación, respectivamente.

Relacionando la velocidad de extracción con la concentración arterial, se obtiene, por definición, el clearance en este órgano.

dado que se está usando la concentración sanguínea el valor obtenido corresponde al clearance sanguíneo, en este lugar.

De lo anterior se desprende que :

Clearance =Q E (4-4)

Esto es, el clearance sanguíneo puede ser visto como el volumen de sangre que es depurado del fármaco en la unidad de tiempo.

De acuerdo a la última ecuación clearance no puede alcanzar cualquier valor. Por ejemplo, si la razón de extracción, E, se aproxima a la unidad (máximo valor), el clearance se aproxima la flujo sanguíneo del órgano, que en el caso del hígado y riñones es 1,35 L/min y 1,1 L/min, respectivamente.

El clearance puede ser descrito en términos del órgano de eliminación comprometido, por ejemplo: clearance renal, clearance hepático, clearance pulmonar. También se puede describir como la diferencia entre la excreción renal y eliminación por otras vías: clearance renal y clearance extrarrenal. También puede considerarse el proceso comprometido en la eliminación: clearance metabólico y clearance de excreción. También el clearance depende del fluido de referencia: si el clearance hepático se determina considerando la concentración plasmática del fármaco, entonces se habla del clearance metabólico hepático plasmático.

Para muchas situaciones no interesa si el clearance es medido basado en la concentración sanguíneo o plasmática. La excepción es cuando es usado para estimar la razón de extracción circunstancia en la cual se debe considerar la concentración sanguínea, pues en sólo en este caso el clearance relaciona el flujo al órgano de eliminación con la razón de extracción.

Clearance hepático

El clearance hepático considera la eliminación del fármaco vía metabolismo y la excreción biliar.

Clearance sanguíneo hepático= Flujo sanguíneo hepático x razón de extracción hepática

Clearance sanguíneo hepático = QH EH (4-5)

QH es la suma del flujo por la porta y arteria hepática, cuyos valores promedios son 1050 mL/min y 300 mL/min, respectivamente.

Efecto de la perfusión

El fármaco en la sangre se puede encontrar en la forma de fármaco libre, unido a proteínas o en el interior de los glóbulos rojos. Sólo el fármaco libre difunde al interior del hepatocito donde será eventualmente metabolizado. Sin embargo cuando la razón de extracción se aproxima a la unidad (E=1), el fármaco ha sido lo "suficientemente capaz", para salir del los glóbulos rojos, disociarse de las proteínas plasmáticas, atravesar las membranas de los hepatocitos, y ser metabolizado y/o transportado por la bilis. El clearance, por lo tanto se ha aproximado a su máximo valor: el flujo hepático sanguíneo. Cambios en el flujo sanguíneo producirán cambios en el clearance y velocidad de eliminación, pero no se afecta la razón de extracción.

Cuando la razón de extracción es baja, la concentración venosa del fármaco es semejante a su concentración arterial, por lo tanto, cambios en el flujo no producirá cambios en la velocidad de eliminación de fármaco como tampoco en el clearance.

Efecto de la unión a proteínas y glóbulos rojos

Para un fármaco con una elevada razón de extracción (Ej. E=1), el hígado es claramente capaz de remover todo el fármaco que se le presenta, a pesar de su unión a elementos sanguíneos, en este caso la velocidad de eliminación depende de la concentración sanguínea total. Por cierto, una disminución en la unión ayudará a remover el fármaco, pero no es esencial. Por tanto, en este caso, los cambios en la unión no alteran la razón de extracción ni el clearance.

Par un fármaco con razón de extracción, E, baja, el clearance depende de la unión del fármaco, puesto que es el no unido o libre el capaz de atravesar las membranas y disponible para la eliminación. Expresando la velocidad de eliminación hepática en relación a la concentración plasmática, el clearance, en esta condición de "E" baja, varía proporcionalmente con cambios en la fracción libre.

 Actividad Enzimática

Cuando el clearance depende de la perfusión, existe una enorme actividad hepatocelular, de tal forma que cambios, modestos, en esta actividad no cambia mayormente el clearance. Inversamente, si la actividad enzimática es el paso de velocidad limitante, entonces el clearance es bajo y proporcional a esta actividad.

Excreción biliar

La eficiencia de la excreción biliar puede ser expresada por un clearance biliar:

(4-6)

El flujo biliar es relativamente estable y es aproximadamente de 0,5-0,8 mL/min. Así, si un fármaco posee una concentración biliar igual o menor a la plasmática, el clearance será bajo. Por el contrario, si el fármaco se concentra en la bilis, puede alcanzar un elevado clearance biliar. La relación de concentración bilis/plasma puede se igual a 1000, por tanto el clearance biliar puede ser de 500 mL/min o aún mayor.

El transporte del fármaco por la bilis es similar a la secreción activa renal, en que puede ser también competitivamente inhibida. Para que un fármaco sea secretado por la bilis deben cumplirse varias condiciones:

- el fármaco debe ser secretado activamente. Existen mecanismos separados para ácidos y bases.

- el fármaco debe ser polar

- debe tener un peso molecular superior a 250g/mol.

Como consecuencia de lo anterior las moléculas pequeñas y las no polares pueden ser reabsorbidas. El conjugado glucurónico, por ser altamente polar, ionizado, pKa =3 y un peso molecular superior a 300 g/mole es fácilmente eliminado por la bilis.

Circulación enterohepática

Los fármacos que son excretados por la bilis penetran al intestino después de haber sido almacenados en la vesícula biliar. En el intestino pueden ser reabsorbidos para completar un circuito enterohepático. Por ejemplo, si el fármaco es metabolizado en el hígado a glucurónido, a nivel del intestino puede ser hidrolizado por acción de ß-glucuronidasas de la flora bacteriana, obteniéndose nuevamente el fármaco original quien puede ser reabsorbido a este nivel.

-

Excreción renal

Los riñones eliminan fármacos desde el organismo, excretándolos en la orina. Los mecanismos que determinan la velocidad de excreción renal son: filtración, secreción y reabsorción.

Figura 4-2.- representación esquemática de los túbulos renales mostrando además sus vasos sanguíneos asociados. Los valores que se indican representan aquellos para ambos riñones. Las flechas entre el túbulo renal y capilares peritubulares representan los procesos de secreción y absorción, según corresponda.

Filtración

Aproximadamente un quinto del volumen plasmático, que llega a los glomérulos, a través de la sangre arterial, es filtrado hacia los túbulos, mientras que el resto continúa vía las arteriolas eferentes. Cualquier soluto, menor que el tamaño de la hemoglobina, y por tanto, cualquier fármaco en la forma libre (no unido a proteínas) es filtrado en la misma proporción que el agua.

Para sustancias pequeñas la filtración glomerular puede ser representada por:

Velocidad de filtración glomerular del fármaco= GFRx Clibre , donde ,

GFR es la velocidad de filtración glomerular, que es igual a 125 mL/min.

Clibre es la concentración libre del fármaco en el plasma arterial.

Si una sustancia que filtra no es reabsorbida a través de la pared de los túbulos, entonces todo el filtrado es excretado, y si no existe secreción, entonces el clearance renal será:

(4-7)

Debido a que Clibre/C no puede ser mayor que 1, el clearance máximo, por éste mecanismo, sería igual a GFR. Las sustancias que son eliminadas, principalmente, a través de esta vía son sustancias polares, cargadas o que están poco unidas a proteínas plasmáticas.

Secreción

Las sustancias pueden ser extraídas desde el plasma y secretadas hacia el túbulo proximal, existiendo a este nivel, dos mecanismos uno para ácido y otro para bases. Diferentes ácidos pueden competir entre sí por este mecanismo, lo mismo ocurre en el caso de las bases. Entre los sustratos para el primer mecanismo están numerosas moléculas exógenas que han sido conjugadas en el hígado, ácido p-aminohipúrico, salicilato, ácido úrico, metotrexato, diuréticos, como la furosemida y tiazidas, y muchas penicilinas. Entre los agentes básicos se incluyen: cimetidina, creatinina, histamina, colina y hexametonio.

La secreción de una sustancia hacia los túbulos, disminuye la velocidad a la cual las moléculas libres se unen a las proteínas plasmáticas. Luego la velocidad de disociación excede a la velocidad de unión, lo que reduce la cantidad de sustancia unida, reemplazándose por tanto, las moléculas libres que han sido secretadas. Las sustancias que son eliminadas por secreción son muy polares y que solamente pueden ser excretadas por este mecanismo específico.

El clearance renal máximo, para un fármaco que es rápidamente secretado y que no es reabsorbido:

(4-8)

RPF: flujo plasmático renal (625 mL/min)

Reabsorción y factores que limitan la excreción renal

Muchas sustancias no pueden ser excretadas eficientemente por los riñones o no entran en cantidades suficientes a los túbulos renales. Su fracción plasmática libre es muy pequeña como para una filtración glomerular significativa y no pueden ser secretadas. Otras son los suficientemente liposolubles como para entrar a los túbulos, pero por esta misma cualidad son eficientemente reabsorbidas desde el túbulo a la sangre.

La reabsorción de fármacos en el túbulo distal ocurre a favor de un gradiente de concentración entre el líquido tubular y el plasma.

Los factores que influyen en la excreción renal de un fármaco se pueden resumir en:

- unión del fármaco a proteínas plasmáticas

- pH de la orina y pKa del fármaco

- flujo urinario

En el caso de la unión a proteínas plasmáticas y su efecto sobre el clearance renal (ClR), va a depender del valor de la razón de extracción del fármaco (E). Así, si el valor de "E" es próximo a la unidad, el ClR dependerá del flujo sanguíneo al órgano de excreción, en este caso riñones, y no de la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas. Inversamente, si el valor de "E" es baja, el ClR será sensible a la unión a proteínas plasmáticas. Si el fármaco es solamente filtrado a nivel del glomérulo, el ClR cambiará si sólo cambia la fracción de fármaco unido. En general, mientras más cercano a la unidad es el valor de "E", menores cambios experimentará el ClR con las modificaciones en la unión a proteínas.

En relación a la influencia del pH urinario, que puede variar entre 4.5-8, en el ClR de un fármaco, se debe recordar que éste agente puede sufrir un proceso de reabsorción pasiva desde el lúmen tubular a la sangre y que solamente la fracción no-ionizada puede hacerlo. En términos generales se puede deducir lo siguiente:

Fármaco básico:

Fármaco ácido:

Los fármacos cuya reabsorción es sensible al pH, su eliminación, generalmente, depende del flujo urinario. Si el flujo aumenta, su reabsorción disminuye y por tanto su ClR aumentará.

Muchas veces se recurre a una diuresis forzada para aumentar la eliminación del fármaco. Para que esto tenga valor en la detoxificación, la excreción renal debe ser la principal vía de eliminación; el fármaco debe ser normalmente reabsorbido. Si la reabsorción es sensible al pH, debería también considerarse el control del pH urinario, ya sea acidificándolo o basificándolo a fin de favorecer la excreción del fármaco.

Vías de eliminación y adición de los "clearance".

la mayoría de los fármacos son eliminados por más de una vía y un clearance parcial puede definirse para cada una de ellas. Por ejemplo, el clearance para la excreción renal (ClR=clearance renal) se define como:

El clearance de eliminación por metabolismo hepático (ClH=clearance hepático):

Puesto que la velocidad de eliminación total es la suma de las velocidades de eliminación por las diferentes vías, y dado que la concentración arterial plasmática es la misma, el clearance total (Cl) es:

Cl=ClR+ ClH +...

Eliminación y dependencia del Vd (volumen de distribución) y Cl (clearance)

Se ha visto que la velocidad de eliminación depende tanto del clearance total (Cl) como de la concentración plasmática del fármaco (Ecuación 4-1).

También se sabe que la concentración plasmática es función de la cantidad de fármaco total (Ab) en el organismo y del volumen en el cual éste parece distribuirse (Vd):

Así,

Dado que :

Velocidad de eliminación=k Ab, donde k=constante de velocidad de eliminación

por tanto,

y luego,

Velocidad de eliminación= k Vd

Esto nos muestra que la "k" o el t_1/2 depende tanto del Cl como del Vd, asi un fármaco con un clearance alto puede ser lentamente eliminado si su volumen de distribución es alto. Por ejemplo, la quinacrina tiene un clearance de 1500 ml/min y la gentamicina, su clearance es de 120 ml/min, sin embargo sus t_1/2 son de 2 semanas y y 2 horas, respectivamente. Esto es consecuencia de la enorme diferencia en sus volumenes de distribución, los cuales son de 50.000 litros para la quinacrina y de 20 litros para la gentamicina.

Figura 4.3.- Cuadro resumen. Un fármaco es eliminado del organismo cuando ha sido excretado o metabolizado a otra forma. Excreción de fármacos inalterados ocurre principalmente por los riñones; los metabolizados principalmente por el hígado. Los metabolitos son generalmente inactivos aunque no siempre. Las sustancias secretadas por la bilis pueden ser reabsorbidas desde el intestino generando la circulación enterohepática (CEH)