Discusión...

Resumiendo...

El fármaco interactúa con un receptor para producir una cierta cantidad de compejo fármaco-receptor. Este complejo inducirá un estímulo el cual  es "transportado" por la función de acoplamiento generándose finalmente un efecto farmacológico.

En la generación del efecto se podrían considerar cuatro etapas:

1.- Formación del complejo [FR].

2.- Generación de la magnitud del  estímulo.

3.- Amplificación del estímulo por la función de acoplamiento.

4.- Producción del efecto.

a.- La cantidad de complejo fármaco-receptor, que se genere con una dosis     determinada de fármaco, dependerá del valor de la constante de    disociación del complejo [FR]. Recuerde que Ka=k2/k1. Si la afinidad es    elevada (Ka baja) se necesitará menor dosis de fármaco  para producir una    cantidad determinada del complejo [FR].

b.- La cantidad de receptores totales también influirá en la cantidad de complejo     [FR] que genere una dosis. Mientras mayor sea Rt, mayor será la     probabilidad de interacción del fármaco con el receptor y por tanto mayor la     cantidad de complejo [FR] formado con una dosis determinada.

c.- La eficacia intrínseca determinará la magnitud del estímulo inducido por la     unidad de complejo [F-R].

d.- De lo anterior se deduce que mientras mayor es [FR], mayor será la     maginud del estímulo.

e.- La función de acoplamiento, de acuerdo a su eficiencia,  determinará la magnitud del efecto generado por el estímulo.

 Recordar:

estímulo=eficacia intrínsecaxreceptores totalesxfracción de receptores ocupados:

 Preguntas...

-  Se tiene dos agonista totales "X" e "Y",  que interactúan en el mismo sistema receptor-efector

- Las constantes de disociación de los complejos [XR] e [YR] son Kx y Ky respectivamente, siendo Kx<Ky (Kx con mayor afinidad por los receptores que Ky)

- Ambos agonistas poseen igual eficacia intrínseca frente a estos receptores.

¿Cómo serían las curvas dosis-respuesta de ambos agente y por qué?

 Respuesta: las curvas serían  como las que se muestran en el gráfico inferior, la del fármaco "X" desplazada hacia la izquierda de la del fármaco "Y".

¿Por qué?: Si ambos interactúan con el mismo sistema receptor-efector, Rt y la función de acoplamiento son iguales para ambos. Si las eficacias intrínsecas son las mismas para ambos fármacos, una misma fracción de receptores ocupados por ambos fármacos generará un estímulo de igual magnitud y por lo tanto un efecto de igual intensidad.

La diferencia está en que el fármaco "X", por tener una mayor afinidad por R, a la misma dosis de "X" e "Y", se producirá una mayor cantidad de [XR] que de [YR] (ver punto "a" anterior). Esto se traduce en que a una misma dosis "X" producirá un mayor estímulo y consecuentemente un mayor efecto que "Y" y se   refleja en el desplazamiento hacia la izquierda de la curva dosis-efecto de "X".

Observación:note que las eficacias intrínsecas son las mismas para ambos fármacos, si fueran diferentes los despazamientos de las curvas dependerían tambien de los valores de las eficacias intrínsecas.

Corolario: una mayor afinidad (menor constante de disociación) del fármaco por sus receptores desplaza su curva dosis respuesta hacia la izquierda.

 Se tiene dos fármacos, agonista totales, "A" y "B" que  interactúan en el mismo sistema receptor efector.

- Poseen igual Ka

- La eficacia intrínseca de "A" es mayor que la de "B" (eA>eB).

¿Cómo serían las curvas dosis-respuesta de ambos agente y por qué?

Respuesta: las curvas serían  como las que se muestran en el gráfico inferior, la del fármaco "A" desplazada hacia la izquierda de la del fármaco "B".

¿Por qué?: si interactúan con el mismo sistema receptor-efector los factores tisulares, i.e., Rt y función de acoplamiento, son los mismos para ambos.Como tienen idéntica Ka, a igualdad de dosis produciran la misma cantidad de [FR]. Sin embargo poseen distinta eficacia intrínseca (eA>eB), por tanto a igualdad de [FR], el complejo del fármaco "A" producirá un mayor estímulo y consecuentemente un mayor efecto que el complejo fármaco-receptor de "B" (ver puntos "c" y "d" anteriores). Esto hace que la curva de "A" se desplace hacia la izquierda en relación a la de "B".

Observación:note que las Ka son las mismas para ambos fármacos, si fueran diferentes los despazamientos de las curvas dependerían tambien de los valores de los valores de las constantes de disociación.

Corolario: una mayor eficacia intrínseca  del fármaco por sus receptores desplaza su curva dosis respuesta hacia la izquierda.

Un fármaco "Z" interactúa en un determinado sistema receptor efector, comportándose como agonista total.  Se muestra el gráfico y los estímulos máximos generados (con las distintas cantidades de Rt)  de acuerdo a la función de acoplamiento empleada.

1.-¿Cómo sería su curva después de una "up regulation" (aumento de Rt) y por qué?

2.- ¿Cómo sería su curva después de una "down regulation" (disminución de Rt y por qué?

Respuestas: En el gráfico superior, estímulo vs respuesta, se observan los estímulos máximos (ocupando la totalidad de los receptores presentes) producidos por el fármaco "Z" en condiciones control, de "up regulation" y "down regulation". Las cantidades de receptores son Rt1, Rt2 y Rt3, respectivamente, en que Rt3<Rt1<Rt2. De acuerdo a lo mencionado en el "punto b.-" anterior, si la cantidad de Rt aumenta, aumenta también, la magnitud del estímulo generado. Según la ecuación: S= e ya  Rt, se ve, del mismo modo,  que variaciones en Rt se traducen en variaciones de la magnitud del estímulo.

Observe que:

-  Con Rt2 se genera un estímulo máximo mayor que el necesario para producir la respuesta máxima (compárelo con el estímulo control), por lo tanto existe una reserva de estímulo, i.e., el fármaco no necesita ocupar la totalidad de los receptores para producir la respuesta máxima, por tanto en estas condiciones el tejido presenta receptores de reserva para el fármaco "Z".

- Con Rt3 se genera un estímulo máximo inferior al necesario para producir la respuesta máxima, por lo tanto, en estas condiciones, y con esta función de acoplamiento, el fármaco se comporta como un agonista parcial.

- Con Rt1,en este ejemplo y con esta función de acoplamiento, se genera exactamente el estímulo máximo  para producir la respuesta máxima. Por lo tanto en condiciones normales el fármaco "Z" es un agonista total (puesto que produce el 100% de respuesta máxima del sistema-receptor efector), pero carece de receptores de reserva.

Las curvas serían, cualitativamente, como se muestran en el gráfico inferior.

La curva hecha  en presencia de   una cantidad de receptores  totales Rt2   (up regulation) se desplazaría hacia la izquierda de la control (curva con  Rt1), pues a igual dosis del fármaco se produce una mayor cantidad de [FR] (vea punto b.- anterior), con respecto al control, un mayor estímulo y mayor efecto.

La curva hecha en presencia de una cantidad de receptores totales Rt3 (down regulation), tendría un máximo inferior al que se puede obtener en el sistema receptor-efector (ver curva estímulo vs respuesta),. Al haber menos receptores se genera una menor cantidad de [FR], lo que se traduce en este ejemplo, en un estímulo máximo inferior al requerido para inducir el efecto máximo del sistema receptor-efector tanto, comportándose como agonista parcial.

Corolario: Para un fármaco agonista total, un aumento de  los receptores del tejido en que actúa, desplaza su curva dosis respuesta hacia la izquierda. Una disminución de Rt la desplazará hacia la derecha  e incluso puede comportarse como  agonista parcial, si la cantidad de  receptores disminuye tanto que el fármaco es incapaz de generar el estímulo necesario para inducir la respuesta máxima del sistema receptor-efector.

(siguiente)