Debido
a las deficiencias que presentaba la teoría de Clark,
y por observaciones hechas en su laboratorio en que
se mostraba que no todos los miembros de una serie de
homólogos, que interactuaban en el mismo sistema receptor-efector,
eran activos, Ariëns propuso que la acción biológica
desarrollada por un agente podría se dividida en dos
parámetros independientes:
1)
Afinidad: que describe la unión del fármaco a
su receptor y que es gobernada por la ley de acción
de masas y,
2)
Actividad intrínseca: que relaciona a la habilidad
de un fármaco de producir un efecto luego de su unión
al receptor.
Así,
dentro de una serie de compuestos homólogos, existirán
algunos que se unen al receptor y poseen actividad intrínseca
mensurable, denominados agonistas. Por otro los que
se unen al receptor y no poseen actividad intrínseca
corresponderían a los antagonistas competitivos.
De
acuerdo a Ariëns, los antagonistas competitivos tendrán
los requisitos estructurales como para ligarse al receptor,
pero carecen de aquellos que le permiten iniciar una
respuesta biológica.
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Curvas
dosis-respuesta para diversos fármacos que
interactúan con el mismo sistema receptor-efector
y que poseen diferentes valores de
actividad intrínseca (a)
según el modelo de Ariens.
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La
actividad intrínseca (a)
variaba entre cero y la unidad y era proporcional al
efecto máximo inducido por cada agente, en el sistema-receptor
efector en estudio. Aunque los siguientes términos fueron
introducidos posteriormente por Stephenson, los
agentes que producían la respuesta máxima del sistema
en estudio, llamados agonistas totales, tenían
una a igual
a la unidad, los antagonistas competitivos una a igual
a cero, mientras que los que poseían actividades intrínsecas
intermedias eran los llamados agonistas parciales.
Ariëns
propuso que la respuesta de un agonista era proporcional
a su actividad intrínseca y a la fracción de receptores
ocupados:
Este
tratamiento, de la teoría original de Ariëns, sugiere
nuevamente que la DE50 (dosis eficaz cincuenta: la cantidad
de fármaco que genera una respuesta igual al 50% de
la respuesta máxima) era igual a la Ka.
Estos
supuestos de Ariëns implican que la respuesta de un
agonista total es proporcional a la ocupación de receptores,
y que la respuesta máxima sólo es obtenida cuando se
ocupan todos los receptores presentes.
Uno
de los principales supuestos de las teorías de Clark
y de Ariëns en su teoría original, fue que el porcentaje
de receptores ocupados por un fármaco debería ser igual
al porcentaje de máxima respuesta producido por el fármaco.
Así, cuando el 50% de los receptores totales están ocupados
por un agonista, se produce el 50% de la máxima respuesta
del efector, lo que conlleva a que la respuesta máxima
se produce sólo cuando están ocupados todos los receptores.
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