Teoría de Clark

 El primer tratamiento cuantitativo de las teorías de receptores fue presentado por Clark, en el año 1926. Propuso que la interacción del fármaco con sus receptores específicos podría ser descrita por medio de la Ley de Acción de Masas.

Postuló que:

- La unión del fármaco al receptor produce una alteración del funcionamiento celular y que esta alteración persiste durante todo el tiempo que el fármaco se encuentra ligado al receptor.

- La cantidad de fármaco unido al receptor es ínfima en relación a la cantidad administrada.

- La interacción es del tipo 1:1

- El efecto máximo es obtenido sólo cuando todos los receptores están ocupados po el fármaco.

De acuerdo a sus postulados:

Existiría una relación lineal entre la fracción de receptores [AR] ocupados por un agonista "A" y la magnitud del efecto producido (Ea). "Em" corresponde al efecto máximo generado y "Ka"a la constante de disociación del complejo fármaco-receptor.

Según esta ecuación, la dosis de fármaco necesaria para producir el 50% de la respuesta máxima es igual a la constante de disociación del complejo fármaco-receptor.

Observe que en esta ecuación no se considera el caso de compuestos, dentro de una serie de homólogos, que producen respuestas inferiores a la máxima del sistema o a los antagonistas competitivos, que se unen a los receptores pero que no generan una respuesta.

En 1937, Clark reconoció que el efecto de un fármaco depende de dos factores:

1. La unión del fármaco a su receptor y,

2. La capacidad del fármaco de producir su efecto una vez ligado al receptor.

Sin embargo, fue incapaz de introducir el segundo postulado en su modelo matemático.

Debido a las deficiencias que presentaba la teoría de Clark, y por observaciones hechas en su laboratorio en que se mostraba que no todos los miembros de una serie de homólogos, que interactuaban en el mismo sistema receptor-efector, eran activos, Ariëns propuso que la acción biológica desarrollada por un agente podría se dividida en dos parámetros independientes:

1) Afinidad: que describe la unión del fármaco a su receptor y que es gobernada por la ley de acción de masas y,

2) Actividad intrínseca: que relaciona a la habilidad de un fármaco de producir un efecto luego de su unión al receptor.

Así, dentro de una serie de compuestos homólogos, existirán algunos que se unen al receptor y poseen actividad intrínseca mensurable, denominados agonistas. Por otro los que se unen al receptor y no poseen  actividad intrínseca  corresponderían a los antagonistas competitivos.

De acuerdo a Ariëns, los antagonistas competitivos tendrán los requisitos estructurales como para ligarse al receptor, pero carecen de aquellos que le permiten iniciar una respuesta biológica.

La actividad intrínseca (a) variaba entre cero y la unidad y era proporcional al efecto máximo inducido por cada agente, en el sistema-receptor efector en estudio. Aunque los siguientes términos fueron introducidos posteriormente por Stephenson, los agentes que producían la respuesta máxima del sistema en estudio, llamados agonistas totales, tenían una a  igual a la unidad, los antagonistas competitivos una a igual a cero, mientras que los que poseían actividades intrínsecas intermedias eran los llamados agonistas parciales.

Ariëns propuso que la respuesta de un agonista era proporcional a su actividad intrínseca y a la fracción de receptores ocupados:

Este tratamiento, de la teoría original de Ariëns, sugiere nuevamente que la DE50 (dosis eficaz cincuenta: la cantidad de fármaco que genera una respuesta igual al 50% de la respuesta máxima) era igual a la Ka.

Estos supuestos de Ariëns implican que la respuesta de un agonista total es proporcional a la ocupación de receptores, y que la respuesta máxima sólo es obtenida cuando se ocupan todos los receptores presentes.

Uno de los principales supuestos de las teorías de Clark y de Ariëns en su teoría original, fue que el porcentaje de receptores ocupados por un fármaco debería ser igual al porcentaje de máxima respuesta producido por el fármaco. Así, cuando el 50% de los receptores totales están ocupados por un agonista, se produce el 50% de la máxima respuesta del efector, lo que conlleva a que la respuesta máxima se produce sólo cuando están ocupados todos los receptores.