INTERACCIÓN SISTEMA INMUNE-ESTROMA EN CARCINOGÉNESIS DE LABIO

El principal objetivo de esta línea de trabajo ha sido identificar los mecanismos que determinan que una lesión labial premaligna, como la queilitis actínica, se malignice; es decir, se transforme en cáncer.

El debilitamiento de la capa de ozono en la zona antártica ha producido un aumento de la incidencia y prevalencia de lesiones premalignas y malignas (cáncer) de piel y labios en países como Chile y Australia.

En el último tiempo, los especialistas han insistido sobre los riesgos que la exposición a los rayos ultravioleta (UV) supone para la piel, generando conciencia entre la población sobre la necesidad de incorporar medidas de protección como el uso de filtros solares.

Pero esa preocupación no se refleja del mismo modo en relación a los efectos de los rayos UV sobre los labios. “Es como un terreno de nadie”, dice la doctora Gina Rojas, quien lidera un grupo de investigación de la facultad de Odontología dedicado al estudio del cáncer de labio y de la queilitis actínica (QA).

Hace 3 años, el Grupo terminó un proyecto Fondecyt dedicado a estudiar el rol del mastocito (una célula del sistema inmune innato asociada a las alergias) en la patogénesis de queilitis actínica.

La investigación demostró que estas células aumentan progresivamente en número mientras más maligna es la lesión y que, a través de distintos mediadores, como la triptasa, induce cambios morfológicos y funcionales tanto en el tejido epitelial y conectivo (estroma) del labio.

Y ahora esperan dar un paso más en este tipo de estudios con el proyecto Interacción sistema inmune- estroma durante carcinogénesis de labio, también financiado por Fondecyt.

Dado que la incidencia de QA y cáncer de labios es mayor en personas inmunodeprimidas, la investigación postula que el proceso de formación del cáncer de labio, o carcinogénesis labial, además de ser inducido por la radiación UV, es regulado por el sistema inmune.

CITOQUINAS EN PUGNA

La carcinogésis labial se caracteriza por cambios en el epitelio y estroma. En el primero hay un aumento de la proliferación y una alteración en la expresión de genes reguladores del ciclo celular (p53) e inflamación (producida por ciclooxigenasa 2, COX-2); mientras que en el estroma aumenta progresivamente la densidad de fibroblastos y de células del sistema inmune innato como los mastocitos, además de producirse una degradación de la matriz extracelular, conocida como elastosis.

Aunque se han detectado células del sistema inmune específico –ciertas subpoblaciones de linfocitos- en carcinogénesis labial, este infiltrado ha sido poco caracterizado en queilitis actínica y en carcinoma de células escamosas de labio (la forma en que mayoritariamente se presenta el cáncer labial).

Este es el foco a que apunta la nueva investigación.

“Hoy se sabe que la célula cancerosa tiene poder de replicación ilimitado y que evade todas las señales del sistema inmune que le dicen que no se multiplique, y que crea un microambiente a su alrededor, usando células normales a su favor”, explica la doctora Rojas.

En la etapa premaligna, agrega, la célula comienza a secretar una serie de sustancias (citoquinas) que actúan sobre el tejido que la rodea (el estroma) creando condiciones que favorece el desarrollo tumoral.

Aquí cobran importancia las citoquinas secretadas por distintas sub poblaciones de linfocitos T, que infiltran los tumores (TIL). Estas citoquinas, TH1, TH2, y T reguladoras (Treg) entran en pugna en la formación del microambiente tumoral: una polarización hacia TH1 de los TIL se asocia a un buen pronóstico; mientras que las citoquinas TH2 y Treg inhiben la respuesta inmune celular necesaria para la erradicación de células tumorales, estimulando por otra parte angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), inflamación y remodelación de la matriz extracelular.

La relevancia de este proceso se explica porque la caracterización de los TIL ha probado ser un predictor de gran precisión para el pronóstico clínico y de sobrevida en distintos tipos de cáncer.

En base a este proceso, la investigación se está desarrollando en dos frentes: a nivel de biopsias clínicas y de estudios in vitro, utilizando células del estroma labial como fibroblastos, mastocitos y células endoteliales.

En las muestras clínicas de labio normal, queilitis actínica y cáncer de labio se están analizando las distintas subpoblaciones de linfocitos que infiltran el estroma labial para determinar su asociación con alteraciones presentes en las células tumorales (como la expresión alterada de COX-2 y p53) y en el estroma (como angiogénesis, elastosis e inflamación). Técnicas como inmunohistoquímica, histoquímica, inmunofluorescencia doble y RT-PCR están siendo utilizadas en estos estudios.

También se está caracterizando la expresión de citoquinas TH1, TH2 y Treg y su relación con subpoblaciones de linfocitos infiltrantes en labio normal, queilitis actínica y carcinoma de células escamosas de labio.

Los análisis in vitro están orientados a conocer los efectos conjuntos de la radiación UV y de citoquinas TH1, TH2 y Treg sobre la proliferación de células del estroma labial y en la expresión de genes reguladores de angiogénesis, inflamación y de la matriz extra celular mediante ensayo MTT (que mide supervivencia y proliferación celular), RT-PCR,inmunocitoquímica, inmunofluorescencia y ELISA/EIA. De este modo, se espera generar conocimientos que permitan detectar a tiempo lesiones premalignas que presentan mayor riesgo de malignizarse.

“Queremos lograr establecer la asociación entre el tipo de infiltrado inmune y el grado de malignidad de los tumores y movernos hacia el desarrollo de terapias que permitan que las células inmunes que están en el tumor sean las que lo van a eliminar y no las que favorecen su crecimiento”, señala la investigadora.

La idea, agrega, es tener una suerte de patrón molecular y celular tanto de las lesiones premalignas como malignas, “para apuntar a tratamientos más personalizados, que es la tendencia actual; pero también avanzar hacia la normalización del estroma, modulando la angiogénesis, disminuyendo la inflamación y estimulando, además, la llegada de células inmunes que favorecen la erradicación del tumor”.